切除可能なO-リンクされたβ-N-アセチルグルコサミン戦略を用いて,正しく折りたたまれた二酸化硫化物豊富なタンパク質の化学合成
Wei-Wei Shi1, Chaowei Shi, Tong-Yue Wang1
1Tsinghua-Peking Center for Life Sciences, Ministry of Education Key Laboratory of Bioorganic Phosphorus Chemistry and Chemical Biology, State Key Laboratory of Chemical Oncogenomics (Shenzhen), Department of Chemistry, Tsinghua University, Beijing 100084, China.
Journal of the American Chemical Society
|January 3, 2022
まとめ
化学者は,複雑な二硫化物豊富なタンパク質の合成を簡素化するために,新しい可移性グリコシル化改変 (RGM) 戦略を開発した. この方法は折りたたみの中間物質を安定させ,ヘプシジンやインタールキン5のような治療用タンパク質の効率的な生産を可能にします.
科学分野:
- 生物化学
- 化学生物学
- タンパク質化学
背景:
- ディスルファイドに富んだタンパク質は生物医学で価値がありますが,折り畳みの複雑性のために合成することは困難です.
- 正しく折りたたまれた二硫化物豊富なタンパク質を生産するための既存の方法は,しばしば非効率的またはスケールが難しい.
- 多重および連鎖の二酸化炭素結合の正確な形成は,タンパク質の機能にとって極めて重要です.
研究 の 目的:
- 正しく折りたたまれた二硫化物豊富なタンパク質の効率的な合成のための新しい化学的戦略を開発する.
- 多数の二酸化炭素結合を含む複雑なタンパク質構造に伴う折り畳み課題を克服する.
- 生物学的に重要なタンパク質を合成する戦略の有用性を実証する.
主な方法:
- 折りたたみの中間物質の安定化のために,O-結合β-N-アセチルグルコサミン (O-GlcNAc) 群をSer/Thr残基に導入する.
- タンパク質の折りたたみ後のO-GlcNAc群の効率的な除去のためにO-GlcNAcase (OGA) を利用する.
- ヘプシジンとインタールキン5 (IL-5) を合成するためのRemovable Glycosylation Modification (RGM) 戦略の適用
主要な成果:
- RGM戦略は,二硫化物豊富なタンパク質の折りたたみ効率を大幅に改善しました.
- 正しく折りたたまれたヘプシディンを 合成しました 鉄を調節するホルモンの4つの二硫化結合です
- 26 kDaのホモディマーサイトカインである正しく折りたたまれたインタールイキン-5 (IL-5) の最初の完全な合成を達成しました.
結論:
- RGM戦略は,複雑な二酸化炭素結合の配列を持つ正しく折りたたまれたタンパク質の化学合成のための堅牢な方法を提供します.
- このアプローチにより,複雑なタンパク質療法と研究ツールの製造が容易になります.
- ヘプシジンとIL-5の成功した合成は,タンパク質工学と薬物開発におけるRGM戦略の広範な適用性を強調しています.
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