ペプチド・テザリング:ペプチドミメティック・インヒビター発見のためのポケット・ディレクテッド・フラグメント・スクリーニング

科学分野:

• 薬剤化学
• コンピュータ生物学
• 構造生物学

背景:

• 束縛されたペプチドは,タンパク質の表面にとって貴重なリガンドであるが,しばしば結合能力が欠けている.
• 結合親和性を高めることは,受容体表面の裂け目を利用する非自然なサイドチェーンを組み込むことによって達成できます.
• 過去の計算作業 (J. そうだ 化学について ソック タンパク質の表面をマッピングし,非自然なサイドチェーンの設計を導き出しました.

研究 の 目的:

• p300/CBP共活性化剤のKIXドメインのペプチドリガンドを最適化するために.
• タンパク質とタンパク質の相互作用の阻害剤としてペプチドミメティックを設計するための一般的な枠組みを開発する.
• 計算と実験戦略を用いてペプチド結合力の限界を克服する.

主な方法:

• KIXドメインをターゲットとするペプチドリガンドを予測するためにAlphaSpace計算方法を利用した.
• 非自然なサイドチェーンとして断片を実験的にスクリーニングするためにペプチド結合戦略を採用しました.
• 非自然なサイドチェーンの微調整のための実験的検証を伴う統合計算予測.

主要な成果:

• 計算によるアプローチにより,ペプチドリガンドの結合親和性が著しく向上した.
• 非自然なサイドチェーンの実験的なスクリーニングは,結合力の微調整に不可欠でした.
• 組み合わせたアプローチは,ペプチドミメティックを最適化するための堅固な方法を提供します.

結論:

• 協同的な計算実験の枠組みは,タンパク質-タンパク質の相互作用を抑制するためにペプチドミメティックを効果的に最適化します.
• この戦略は,強力なペプチドベースの治療法を開発するための汎用的なアプローチを提供します.
• この方法は,KIXドメインのような難しいターゲットの強力な阻害剤にアクセスするという課題に取り組んでいます.