ミオカルディアル・レヴ・エルブ媒介の昼間代謝リズムと肥満パラドックス
Shiyang Song1,2, Chih-Liang Tien3, Hao Cui4
1Department of Medicine, Division of Diabetes, Endocrinology, and Metabolism (S.S., P.B., N.Z., Y.G., W. Li, Y.X., R.C., W.Z., V.M., Z.S.), Baylor College of Medicine, Houston, TX.
Rev-erbα/β核受容体は,心臓機能と昼夜リズムにとって極めて重要です. 肥満は代謝を変化させることで 皮肉にも心不全を引き起こします
科学分野:
- 心血管生物学
- クロノバイオロジー
- 分子代謝
背景:
- 核受容体Rev-erbα/βは,心臓病の薬剤標的として関与する,重要な昼夜時計の構成要素である.
- 心臓のRev- erbのインビボ機能と,ヒトの心臓病の進行におけるその役割はまだ研究されていません.
- 心不全における肥満のパラドックスには 機械的な理解が欠けています
研究 の 目的:
- 心臓の機能と疾患における心臓のRev-erbα/βのインビヴォの役割を調査する.
- 肥満のパラドックスと 心不全のメカニズムの解明です
- 心臓の時計の機能不全と 拡張性心筋病の関係を探るため
主な方法:
- 心臓特異的なRev-erbα/βノックアウト (KO) マウスモデル (構成性および誘導性) を生成した.
- マルチオミクス分析 (RNA-seq,ChIP-seq,プロテオミクス,メタボロミクス) と食事/薬学的救済実験を行った.
- 心臓時計の遺伝子発現パターンとヒトの拡張性心筋病の重症度が相関する.
主要な成果:
- 心臓のRev- erbα/ β KOは進行性拡張性心筋病と心不全を誘発した.
- 脂肪酸の酸化が低下し,炭水化物の利用が増加した.
- 肥満は逆説的に 脂質供給を増やし 脂質酸化遺伝子の発現を助長することで 心臓機能障害を改善しました
結論:
- シルカディアンリズムと栄養代謝の間の時間的調整は,心筋機能に不可欠です.
- 肥満のパラドックスは,脂肪溶解と心臓の脂質供給の強化によって説明されます.
- 心臓の分子クロノタイプとRev- erb調節された心筋のバイオエナジェティクスは,心不全における潜在的なクロノセラピー標的である.
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