肺高血圧における血管細胞機能の新たな調節剤であるSPARC
Christine Veith1, Ipek Vartürk-Özcan1, Magdalena Wujak1,2
1Excellence Cluster Cardio-Pulmonary Institute, University of Giessen and Marburg Lung Center, Member of the German Center for Lung Research (C.V., I.V-Ö., M.W., S.H., C-Y.W., F.K., S.K., A.P., M.G., O.P., M.B., M.H., J.W., F.C.W., K.M., K.S., H.G., K.T., A.Sydykov, A.G., W.S., F.G., H.A.G., R.T.S., N.S., N.W.), Justus-Liebig-University, Giessen, Germany.
システインに富んだ分泌タンパク質 (SPARC) は,肺高血圧 (PH) の発症に重要な役割を果たします. 成人マウスのSPARCをターゲットにすることで,心臓の機能が改善され,PHの治療の可能性が示唆されました.
科学分野:
- 心血管生物学
- 肺医学
- 分子生物学
背景:
- 肺高血圧 (PH) は,肺血管の改造と肺動脈圧の上昇によって特徴づけられる重篤な状態です.
- 慢性的な低酸素は,肺動脈滑らかな筋肉細胞 (PASMC) の過剰増殖と,APOPTOSISに抵抗する肺微血管内皮細胞 (PMVEC) を誘発し,PHに寄与する.
- ネズミにおける低酸素誘発PHは,ノルモキシアの再暴露で逆転する.
研究 の 目的:
- 肺血管の改造に関与する新しい遺伝子を特定する.
- PHの病原性における酸性およびシステインに富んだ分泌タンパク質 (SPARC) の役割を調査する.
主な方法:
- ノルモキシア,慢性低酸素,再酸素化モデルにおける肺血管のマイクロアレイ分析.
- 人間の異症性肺動脈高血圧 (IPAH) とマウスの低酸素性肺組織におけるSPARC発現の評価
- ヒトのPASMCとPMVECを用いたインビトロ試験
- マウスにおけるアデノ関連ウイルス (AAV) 媒介のSparcノックダウンを用いた体内試験.
主要な成果:
- スパークは,リオキシジネーション中にダウンレギュレートされ,マウスとIPAH患者のPH発達の際にアップレギュレートされた.
- SPARCはPASMCの増殖を誘発し,PMVECによって分泌されるパラクリン因子として作用した.
- 成人マウスのスパルク・ノックダウンにより,PHモデルにおける血液動力学と心臓機能が著しく改善されました.
- 生まれながらのSparcのノックアウトマウスは 低酸素誘発PHに対する保護を示さなかった.これは反調節メカニズムを示している.
結論:
- SPARCはヒトのPHとマウスの低酸素誘発性PHの両方の病原性に関与しています.
- SPARCは血管細胞機能に影響を与え,特にPASMCの増殖を促進する.
- SPARCをターゲットに,特に成人PHモデルでのノックダウンにより,治療的可能性が示されています.
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