代用サイトカインアゴニストの容易な発見

科学分野:

• 免疫学と分子生物学
• 薬剤発見と薬剤化学

背景:

• 自然なサイトカインは強力な免疫調節剤ですが,治療用途には構造的な制限があります.
• サイトカインシグナル伝達は受容体二分化に依存し,これは薬理学的に利用できるプロセスである.

研究 の 目的:

• モジュールリガンドを用いたサイトカイン代理アゴニストの発見のための戦略を開発する.
• 誘発的近接と受容体ダイマー幾何学を活用して,新しい治療法の高通量スクリーニングを行う.
• 標的型免疫調節のための非自然な受容体ヘテロダイマーを作成できるリガンドを設計する.

主な方法:

• ヒトのインタールイキン-2/15,タイプIインターフェロン,およびインタールイキン-10受容体を標的としたVHHおよびscFv抗体の断片を使用した.
• 単鎖バイスペシフィックリガンドの組み合わせ行列を生成した.
• 受容体-リガンドの相互作用とシグナリング結果を理解するために構造分析 (結晶構造) を採用した.

主要な成果:

• 設計された代用インターフェロンによるSARS-CoV-2の強力な阻害を含む多様な機能的活動を持つリガンドを発見した.
• リガンドによって誘発される受容体ダイマー幾何学的変化が,機能的に多様なシグナル出力につながることを実証した.
• T細胞とNK細胞のpSTAT5シグナル伝達を誘導する非自然なIL-2R/IL-10Rヘテロダイマーを作成するために代理リガンドを設計した.

結論:

• 誘導された近接性に基づくモジュールリガンドプラットフォームは,多様化されたサイトカインアゴニストの発見のための一般化可能なアプローチです.
• この"サイトカイン・メド・ケム"戦略は,天然のサイトカインの限界を克服し,新しい治療薬の設計を可能にします.
• このプラットフォームは,標的型免疫細胞の活性化または抑制のための合成信号経路の作成を容易にする.