ターゲットPI3Kαへのディスタルシステインの共性近接スキャニング
Chiara Borsari1, Erhan Keles1, Jacob A McPhail2
1Department of Biomedicine, University of Basel, Mattenstrasse 28, 4058 Basel, Switzerland.
Journal of the American Chemical Society
|March 30, 2022
まとめ
研究者らは,反応性弾頭とリンク器を改変することによって,フォスホイノシチド3キナーゼα (PI3Kα) を標的とする新しい共性阻害剤を開発した. これらの阻害剤は強力で長期的なPI3Kα阻害を示し,がん研究のための新しいツールを提供します.
科学分野:
- 薬用化学と化学生物学
- 酵素阻害
- 薬物の発見
背景:
- 結合タンパク質キナーゼ阻害剤は通常,ATP結合部位内のシステインを標的とする.
- ATP結合部位から遠くにある溶媒に曝露したシステインをターゲットにすることは,阻害剤の設計に課題をもたらします.
研究 の 目的:
- ディスタルシステインを標的とした強力な共性フォスホイノシチド3キナーゼα (PI3Kα) 阻害剤を開発する.
- 未知のシステイン残基を持つ酵素のための共性化学探査機を作成するための一般化可能な戦略を確立する.
主な方法:
- 本質的な核弾頭反応性 (kchem),共価結合形成率 (kinact),および反応空間容量 (Vr) の体系的な調査.
- 構造データ,運動および構造モデリングの統合,および反応速度計算のための新しいストキャスティックアプローチ.
- X線結晶学,タンパク質質量スペクトロメトリー (MS),ナノBRET検査を用いた検証.
主要な成果:
- PI3KαのCys862を標的とした高品質の共性化学探査機,化合物19と22の特定.
- 19および22の化合物は,ネズミの肝臓マイクロソームにおける既存の阻害剤よりも優れた性能を示し,がん細胞系における長期間のPI3Kα阻害を示した.
- TGX221に敏感なSKOV3細胞のPI3Kβ依存シグナル伝達が実証され,開発された探査機の特異性を強調した.
結論:
- 開発されたアプローチは,遠隔のシステイン残基を標的とした強力な共性阻害剤の作成を可能にします.
- 化合物19と22は,PI3Kα選択的シグナル伝達経路を調査するための貴重な化学探査器として機能する.
- この戦略は,アクセシブルなディスタルシステイン残基を持つ様々な酵素に対する共性ツールの開発に広く適用できます.
