RNA構造とX不活性化を妨げる化合物でXistを標的にする

科学分野:

• ゲノミクス
• 分子生物学
• 薬物の発見

背景:

• 人間のゲノムの大半はノンコーディングRNA (ncRNA) であるが,薬は主にタンパク質を標的とする.
• ncRNAを標的にすることは,その構造的柔軟性と構造的複雑性のために困難です.
• より多くの疾患がncRNAと関連しており,ncRNAを標的とする薬の必要性を強調しています.

研究 の 目的:

• ncRNAを結合する小分子を特定するためのスクリーニング戦略を策定する.
• Xist ncRNAを標的とする小分子を特定し,特徴づけること.
• Xist ncRNA ターゲティングの機能的影響を調査する.

主な方法:

• ncRNAを結合する小分子を識別するためのスクリーニング戦略を開発した.
• 化合物のXist ncRNAへの結合をテストするために,in vitroおよびin vivoアッセイを用いる.
• RNAの形状を分析するために小角X線散射を用いた.
• タンパク質の相互作用,表遺伝的変化,細胞プロセスに対する化合物結合の影響を評価した.

主要な成果:

• Xist ncRNAのRepAモチーフを特異的に結合する薬のような小分子 (X1) を特定した.
• X1結合はRepAの形状の柔軟性を低下させる.
• X1はPRC2とSPENのタンパク質を異動させ,H3K27トリメチル化を抑制し,X染色体の不活性化を抑制する.
• X1は細胞の分化と成長の女性特有の阻害を示す.

結論:

• ncRNAは薬剤のような化合物によって体系的に標的にされる.
• 小さな分子は RNAの構造と表遺伝子機能を 破壊する可能性があります
• このアプローチは,ncRNAに関連する疾患を標的とした薬の開発の化学的空間を拡大します.