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解剖学的位置は,メラノーマにおける腫瘍特異性を決定する.

Joshua M Weiss ^1,2,3, Miranda V Hunter ², Nelly M Cruz ²

¹Weill Cornell/Rockefeller/Sloan Kettering Tri-Institutional MD-PhD Program, New York, NY, USA.
²Department of Cancer Biology and Genetics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
³Cell and Developmental Biology Program, Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, New York, NY, USA.
⁴Developmental Biology, The Center for Stem Cell Biology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
⁵Molecular Pharmacology Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
⁶Computational and Systems Biology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
⁷Physiology, Biophysics & Systems Biology Graduate Program, Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, New York, NY, USA.
⁸QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane, Queensland, Australia.
⁹Melanoma Institute Australia, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia.
¹⁰Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia.
¹¹Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, New South Wales, Australia.
¹²Royal North Shore Hospital, Sydney, New South Wales, Australia.
¹³John Curtin School of Medical Research, Australian National University, Acton, Australian Capital Territory, Australia.
¹⁴Centre for Cancer Research, Westmead Institute for Medical Research, The University of Sydney, Westmead, Sydney, New South Wales, Australia.
¹⁵New South Wales Health Pathology, Sydney, New South Wales, Australia.
¹⁶School of Medicine, The University of Queensland, Brisbane, Queensland, Australia.
¹⁷Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
¹⁸Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
¹⁹Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
²⁰Department of Biochemistry and Molecular Biology, VILLUM Center for Bioanalytical Sciences, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.
²¹Microchemistry and Proteomics Core Facility, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
²²Department of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
²³Center for Epigenetics Research, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
²⁴Department of Surgery, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
²⁵Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
²⁶Parker Institute for Cancer Immunotherapy, San Francisco, CA, USA.
²⁷Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
²⁸Department of Cancer Biology and Genetics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. whiter@mskcc.org.

⁰Weill Cornell/Rockefeller/Sloan Kettering Tri-Institutional MD-PhD Program, New York, NY, USA.

Nature +

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2022年3月31日

PubMedで要約を見る

まとめ

細胞の位置が癌の感受性を決定する CRKL増幅とHOX13遺伝子が誘導する特定遺伝子のプログラムが末端の腫瘍の成長を促します

科学分野

腫瘍学
遺伝学
発達生物学

背景

腫瘍性突然変異は必ずしも癌につながらないので,文脈に依存する細胞反応が示唆される.
細胞の特定の解剖学的な位置は,腫瘍遺伝子の感受性に影響を与える可能性があります.
メラノーマのサブタイプである皮膚およびアクラは異なる起源と遺伝子プロフィールを表しています

研究の目的

腫瘍学的変化に対する細胞反応の決定における解剖学的位置の役割を調査する.
皮膚性メラノーマとアクラ性メラノーマの遺伝的違いを特定する
アクラル・メラノシトの特定の腫瘍遺伝子に対する特定の感受性の根底にあるメカニズムを解明する.

主な方法

ヒトの皮膚およびアクラメラノーマのDNAの配列解析
腫瘍遺伝子の誘導による腫瘍形成を研究するためのトランスジェニックゼブラフィッシュモデルの開発.
ゼブラフィッシュの異なる解剖学的な位置からのメラノサイトのRNAプロファイリング.
CRKL主導のプログラムを取り消すための機能的研究

主要な成果

皮膚メラノーマにおけるBRAF変異と,アクラルメラノーマにおけるCRKL増幅.
ゼブラフィッシュのモデルにおけるCRKL誘発性腫瘍は,主に足の先駆体であるで形成される.
アクラルメラノサイトは,CRKLと連携する位置性同一性遺伝子プログラム (HOX13) を有する.
このシネージはインスリン類似成長因子 (IGF) のシグナル伝達を強化し,アクラル腫瘍の形成を促します.
CRKLによるプログラムが妨害されることでアクラルメラノーマの解剖学的特異性が取り除かれました

結論

メラノーマにおける腫瘍遺伝子の感受性の決定要因は,解剖学的位置です.
HOX13とCRKLを含むアクラルメラノサイトにおける独特の転写状態は,それらを特定の腫瘍的攻撃に誘導する.
位置的な効果を理解することはターゲットを絞ったがん治療に不可欠です

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