ヒトの生涯における血液形成のクローン動態

科学分野:

• 血液学
• ゲノミクス
• 老化に関する研究

背景:

• 人間の血液形成の年齢関連の変化は,再生能力の低下,細胞減少,免疫機能障害,癌のリスクの増加につながる.
• 70歳以降の急激な機能低下の根本的な原因は不明である.

研究 の 目的:

• ヒトの血液形成のゲノムとクローンダイナミクスを研究する.
• 高齢者の血液形成機能の低下と血液がんのリスクの増加の原因を理解する.

主な方法:

• 10人のヒト (0~81歳) の単細胞由来細胞コロニーの3,579個のゲノムをシーケンシングした.
• 遺伝子変異の蓄積,テロメアの長さ,および血液形成性幹細胞または多能幹細胞 (HSC/MPP) のクローン多様性の分析.
• ゲノム全体の選択分析とシミュレーションで血液形成の変化をモデル化する.

主要な成果:

• HSC/MPPは変異を蓄積し,年齢とともにテロメアの長さを失う.
• 65歳未満の成人は高クローン多様性を持つポリクローン血球形成を示します.
• 75歳以上の個体ではクローン多様性が著しく低下し,血液形成を主導するクローンは少数で,しばしばドライバ変異は知られていない.
• 陽性選択は多数の非同義性変異に作用し,Y染色体の喪失が男性に利点をもたらします.

結論:

• クローン多様性の急速な減少は 人間の老化における普遍的な特徴です
• 既知の癌の誘発因子を超えて 多くの遺伝子に浸透したポジティブ・セレクションが この年齢に関連するクローン構造の変化の根底にあるのです
• シミュレーションは,恒常的な幹細胞集団とドライバー変異が,高齢者の観察された変化を説明することを支持しています.