Zeb2増強体内の三重変異によってcDC2発達の消去

科学分野:

• 免疫学
• 発達生物学
• トランスクリプション規則

背景:

• cDC1とcDC2の系統に共通する dendritic cell progenitors (CDPs) の分化経路は完全に理解されていません.
• BATF3のような転写因子は,cDC1のコミットメントの後の段階を安定させることが知られているが,CDPの逸脱を誘発する初期メカニズムは,未だに曖昧である.

研究 の 目的:

• 共通 dendritic 細胞の祖先 (CDPs) の分岐を制御する転写メカニズムを明らかにする.
• cDC2前電池の仕様の初期要件を特定する.

主な方法:

• NFIL3発現ダイナミクスを追跡するためにNFIL3レポーターマウスの分析.
• CUT&RUNとChIP-seqで内生的なNFIL3結合部位を特定する.
• CRISPR-Cas9による in vivo 変異分析により,特定された調節要素.
• ミュータントマウスにおけるデンドリット細胞の発達とTヘルパー2細胞の反応の評価

主要な成果:

• NFIL3は一時的にZeb2増強剤と結合し,そこでC/EBPαとC/EBPβと競合する.
• NFIL3は抑制剤として作用し,C/EBPはこれらの部位でZeb2発現をサポートする.
• NFIL3- C/ EBP結合部位の障害は,骨髄原産体におけるZeb2発現の喪失につながる.
• これは,前cDC2の仕様と成熟したcDC2の発達に完全な失敗をもたらし,Tヘルパー2の反応を損なう.

結論:

• cDC1とcDC2の系統へのCDPの分岐は,NFIL3とC/EBPを含むZeb2強化器の競争メカニズムによって制御される.
• この調節軸は,cDC2sの発達と,Tヘルパー2の免疫反応の調節におけるその機能に不可欠である.