コレステロールとマトリソーム経路は,アストロサイトとミクログリアで制御不能である
Julia Tcw1, Lu Qian1, Nina H Pipalia2
1Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA; Department of Genetics and Genomic Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA; Nash Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA; Ronald M. Loeb Center for Alzheimer's Disease, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
Cell
|June 24, 2022
まとめ
最も強いアルツハイマー病の危険因子であるアポリポプロテインE ε4 (APOE4) は,脳細胞の脂質代謝を乱します. アストロサイトとマイクログリアにおけるこのAPOE4誘発の異常は,アルツハイマー病のリスクを高めます.
科学分野:
- 神経科学
- 遺伝学
- 細胞生物学
背景:
- アポリポタンパク質E ε4 (APOE4) は,アルツハイマー病 (AD) の主要な遺伝的リスク因子です.
- APOE4が脳機能とADの病原性を影響する正確な細胞メカニズムは完全に理解されていません.
研究 の 目的:
- APOE4がヒトの脳細胞に与える影響を調査する.
- ADリスクの文脈でAPOE4によって影響される細胞と分子経路を明らかにする.
主な方法:
- 利用された集団と同源性のヒト誘発性多能幹細胞 (iPSCs).
- 死後の人間の脳組織を分析した
- APOEをターゲットにした代替マウスモデルを使用した.
- グローバル・トランスクリプトミア分析を行いました
主要な成果:
- APOE4局所ハプロタイプは,単一のアレルではなく,ADリスクと相関しています.
- アストロサイトとマイクログリアにおけるヒト特有のAPOE4誘発の脂質代謝失調が確認された.
- APOE4アストロサイトにおけるデノボコレステロール合成とリゾソーマルコレステロール封じ込めの強化が観察された.
- 神経細胞と共同培養したアストロサイトで 膠質活性化と脂質生物合成に関連したマトリソームの調節不全を発見した.
結論:
- APOE4は膠質特異的な細胞不調を誘発する.
- APOE4はADリスクに寄与する非細胞自律的効果を引き起こす.
- アストロサイトとマイクログリアにおける脂質代謝とマトリソームの変化は,APOE4によって影響される主要な経路である.
