ADAR1変異はZBP1依存の免疫病理を引き起こす
Nicholas W Hubbard1, Joshua M Ames1, Megan Maurano1
1Department of Immunology, University of Washington, Seattle, WA, USA.
Nature
|July 21, 2022
まとめ
通常,RNA編集酵素ADAR1は先天的な免疫を抑制する. そのZ-DNA結合領域 (ZBD) の変異は,ADAR1が通常抑制する経路であるZBP1を活性化することによって,自己炎症性疾患を引き起こす.
科学分野:
- 免疫学
- 分子生物学
- 遺伝学
背景:
- ADAR1 (A1) は自己RNA誘発の先天性免疫活性化を防ぐために不可欠です.
- ADAR1のZ-DNA結合領域 (ZBD) の変異は重度の自己炎症性疾患を引き起こす.
- ZBP1は細胞死と炎症を誘発する ZBDを含む別のタンパク質です.
研究 の 目的:
- ADAR1 ZBD変異に関連する自己炎症病理におけるZBP1の役割を調査する.
- ADAR1機能とZBP1と自己炎症を結びつけるシグナル伝達経路を解明する.
主な方法:
- ADAR1のZBDが変化したマウスモデルを使用した.
- これらのモデルでZBP1,RIPK3,caspase-8およびMLKLの遺伝子切除を行った.
- 炎症反応と病理的結果の評価
主要な成果:
- ZBP1の活性化がADAR1 ZBD変異のマウスで観察された病理を誘発する.
- ZBP1の消去は,炎症プログラムの不完全な逆転にもかかわらず,明らかに病理を完全に救済しました.
- RIPK3の喪失はZBP1の消去を部分的に模倣し,カスパース-8/RIPK3またはカスパース-8/MLKLの結合消去は病理を悪化させた.
結論:
- ADAR1は,不妊ZBP1の活性化の負の調節剤として作用する.
- ZBP1依存のシグナリングは,ADAR1 ZBDの変異に起因する自己炎症病理の主要な原動力である.
- これは,ADAR1,ZBP1,および自己炎症性疾患における先天性免疫の間の重要な相互作用を強調しています.
