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治療に抵抗する前立腺がんの深層全ゲノムctDNA年代表

Cameron Herberts ¹, Matti Annala ^1,2, Joonatan Sipola ²

¹Vancouver Prostate Centre, Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada.
²Prostate Cancer Research Center, Faculty of Medicine and Health Technology, Tampere University and Tays Cancer Center, Tampere, Finland.
³School of Medicine, Koç University, Istanbul, Turkey.
⁴Koç University Research Centre for Translational Medicine, Koç University, Istanbul, Turkey.
⁵Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.
⁶Division of Hematology and Oncology, Department of Medicine, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.
⁷Department of Urology, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.
⁸Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.
⁹Department of Radiation Oncology, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.
¹⁰Department of Medical Oncology, BC Cancer, Vancouver, British Columbia, Canada.
¹¹Vancouver Prostate Centre, Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada. awwyatt@mail.ubc.ca.
¹²Michael Smith Genome Sciences Centre, BC Cancer, Vancouver, British Columbia, Canada. awwyatt@mail.ubc.ca.

⁰Vancouver Prostate Centre, Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada.

Nature +

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2022年7月21日

PubMedで要約を見る

まとめ

攻撃的な前立腺がんにおける循環中の腫瘍DNA (ctDNA) の深層配列化は,多様な腫瘍集団を明らかにし,治療抵抗性の主要な要因としてアンドロゲン受容体 (AR) 増強を特定する. この液体生検アプローチは総合的なマルチオーム発見を可能にします

科学分野

ゲノミクス
癌生物学
分子腫瘍学

背景

循環する腫瘍DNA (ctDNA) 分析は,がんの遺伝子型とモニタリングのための有望なツールです.
標的型アプローチを用いた以前の研究は,ctDNAの異質性についての理解を制限しました.
侵襲的な前立腺がんは治療とモニタリングに複雑な課題を抱えています

研究の目的

積極的な前立腺がん患者のctDNA内のゲノム変異を総合的に分析する.
異なるctDNA集団の進化動態を調査する.
アンドロゲン受容体 (AR) 経路阻害剤に対する得られた耐性の遺伝的要因を特定する.

主な方法

シリアルプラズマcDNAと同期転移の深層全ゲノムシーケンシング
全種ゲノム変異の総合的な評価
AR経路阻害剤による治療前と後のctDNAの分析
ctDNA核細胞の足跡からmRNA発現と転写因子の活性を推論する.

主要な成果

ctDNAは,全ゲノム倍増と変異過程のシフトを含む,異なる進化の歴史を持つ複数の支配的な集団を宿している.
組織とctDNA間のクローンドライバ変異の一致性,個々の転移はctDNA全体に最小限に貢献する.
AR経路阻害剤に対する獲得抵抗は,主にAR増強によって引き起こされます.
ctDNAにおける核細胞足跡は,精確にmRNA発現と転移におけるARシグナル伝達活動を推論した.

結論

ctDNA分析は,がんの進化と異質性についての深い洞察を提供します.
液体生検は,遺伝子発現とシグナル伝達経路の活動を含む包括的なマルチオーム発見を可能にします.
ctDNAのダイナミクスを理解することは,治療反応をモニタリングし,前立腺がんにおける耐性メカニズムを特定するために不可欠です.

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