T細胞におけるRASA2の消去は,抗原の感受性と長期的な機能を高める

科学分野:

• 免疫学
• 癌 生物学
• 遺伝子編集

背景:

• アドプティブT細胞治療の有効性は,免疫抑制信号と固有の抑制チェックポイントによって制限されています.
• 標的型遺伝子編集は これらの限界を克服し T細胞の機能を高める 戦略を提供します

研究 の 目的:

• 免疫抑制条件下で全ゲノムCRISPRスクリーンを用いてT細胞機能障害を予防する標的となる遺伝子を特定する.
• RASA2がヒトのT細胞におけるシグナルチェックポイントとしての役割と,その治療標的としての可能性を調査する.

主な方法:

• 様々な免疫抑制条件下で複数の全ゲノム CRISPR ノックアウトスクリーンを実施した.
• MAPKシグナル伝達とCART細胞活動を含むT細胞のシグナル伝達と機能におけるRASA2の役割を調査した.
• T細胞受容体とCAR T細胞療法における臨床前モデルのRASA2アブレーションの有効性を評価した.

主要な成果:

• T細胞のシグナリングチェックポイントとして識別されたRAS GTPase活性化タンパク質 (RasGAP) RASA2に収束した.
• RASA2の消去により,MAPKのシグナル伝達とキメリック抗原受容体 (CAR) T細胞の細胞分解活性が強化された.
• RASA2欠乏のT細胞は活性化,サイトカインの産生,代謝活動,および持続的な癌細胞の殺戮が増加した.
• RASA2 ノックアウトのCAR T細胞は,体内で競争力の優位性を示し,RASA2 消去は臨床前モデルで生存期間を延長した.

結論:

• RASA2は,がん治療におけるT細胞の持続性およびエフェクター機能を強化する有望な標的である.
• RASA2をターゲットにすることで,T細胞機能不全を克服し,採用T細胞治療の成果を向上させることができます.
• RASA2を標的にする遺伝子編集戦略は,より効果的ながん治療を開発する可能性を秘めています.