膜を横断するマクロサイクルの正確なデノボ設計

科学分野:

• 薬剤化学
• コンピュータ生物学
• バイオ物理学

背景:

• マクロサイクルは治療的な可能性を秘めているが,膜の透過性や経口生物学的利用性に問題がある.
• 予測可能な物理化学的性質を持つマクロサイクルを設計することは,薬の開発において重要な障害となっています.

研究 の 目的:

• マクロサイクル膜の浸透性および口腔での生物利用性を支配する設計原理を体系的に調査する.
• 膜に浸透するマクロサイクルを設計するための計算と実験の枠組みを開発する.

主な方法:

• 非正規の修正を含む多様な構造を持つ184のマクロサイクル (6〜12の残留物) を生成する計算設計を使用した.
• 35の設計されたマクロサイクルの実験的に決定された構造は,計算モデルの高精度 (29/35) を確認します.
• マクロサイクル構造,内部水素結合,膜透過性の関係を調査した.

主要な成果:

• すべてのアミド (NH) グループを内部水素結合に誘導することで,膜の透過性が体系的に向上することが示された.
• 84のマクロサイクル (6〜12の残留物) を成功裏に設計し,1 × 10−6cm/s以上の膜透過性を示した.
• 暴露されたNH群を持つマクロサイクルは,脂質膜に代替的,エネルギー的に有利な水素結合状態を設計することによって,透過性を達成できることを示した.

結論:

• アミドNH基の内部水素結合は,マクロサイクルにおける膜透過性を達成するための重要な設計原理である.
• 開発された計算および実験的アプローチは,高構造精度で膜に浸透し,口服で生体利用可能なマクロサイクルを堅牢に設計することを可能にします.
• この研究は,改善された薬剤のような性質を持つ次世代のマクロサイクル治療薬の開発を容易にする.