ヒトEGFRに対するマクロサイクルα/β3ペプチドのインビトロ選択

科学分野:

• 生物化学
• 薬剤化学
• 合成生物学

背景:

• ペプチド療法には可能性はあるが,安定性や薬のような性質で課題に直面している.
• マクロサイクルペプチドは,線形ペプチドのいくつかの制限を克服することができます.
• 不自然なアミノ酸をペプチドに組み込むことができる.

研究 の 目的:

• 非天然のβ3アミノ酸 (β3AAs) を含むチオエーテル・マクロサイクルペプチドのリボソーム合成方法の開発.
• これらのペプチドライブラリを,特にヒトの表皮成長因子受容体 (EGFR) に対するタンパク質-タンパク質相互作用 (PPI) を標的とする阻害剤の発見に適用する.
• ペプチド結合親和性,PPI抑制活性,およびタンパク質分解の安定性に対するβ³AAsの影響を評価する.

主な方法:

• 遺伝子コードの再プログラミングを用いたチオエーテル・マクロサイクルペプチドライブラリのリボソーム合成.
• 特定のβホモアミノ酸 (βホモグリシン,βホモアラーニン,βホモフェニルグリシン,βホモグルタミン) の導入
• 人間のEGFRに対するRAPID (ランダム非標準ペプチド統合発見) 選択システムの適用.
• 結合親和性,PPI阻害,およびタンパク質分解の安定性に関する結果のペプチド阻害剤の特徴化.

主要な成果:

• 複数のβ3AAsを含むチオエーテル・マクロサイクリックペプチドライブラリを成功裏に合成した.
• ヒトEGFRを標的にするペプチド阻害剤が特定され,高い結合親和性と強力なPPI阻害作用を有する.
• β3AAsを含むペプチドのタンパク質分解の安定性が著しく向上することが示された.
• β³AAsの含有により,ペプチドの薬剤のような性質が改善されたことが観察されました.

結論:

• 遺伝子コードの再プログラムと組み合わせたリボソーム合成は,β3を含むマクロサイクルペプチドを生成するための効果的な戦略です.
• β³AAsの組み込みは,ペプチドの薬理学的特性を高め,薬剤のような特性を改善します.
• このアプローチは,様々なタンパク質標的に対する新しいマクロサイクル阻害剤の発見のための多用途のプラットフォームを提供します.