多変量線形回帰分析によるアトロポセレクティブネギシ結合最適化:KRAS G12C共性阻害剤GDC-6036の非対称合成
Jie Xu1, Samantha Grosslight2, Kyle A Mack1
1Department of Small Molecule Process Chemistry, Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, California 94080, United States.
アトロポセレクティブ・ネギシ結合を用いて,KRAS G12C阻害体GDC-6036の効率的な合成が開発された. この方法は この重要ながん治療法への 拡張可能な経路を提供します
科学分野:
- 有機化学
- 薬剤化学
- キャタリシス
背景:
- KRAS G12C変異は様々な癌の主要な要因です.
- KRAS G12Cに対する強力で選択的な阻害剤の開発は,重要な治療目標です.
- 有効な合成経路は 標的がん薬の大規模生産に不可欠です
研究 の 目的:
- KRAS G12C共性阻害剤GDC-6036の効率的な非対称合成を報告する.
- GDC-6036のコア構造を構築するためのスケーラブルで選択的な方法を確立する.
- 重要な触媒的ステップのリガンド選択を最適化するために.
主な方法:
- Palladium/Walphosシステムによって触媒化されたアトロポセレクティブ・ネギシ結合.
- 最適なキラル・ビスフォシン・リガンド (W057-2) を選択するための統計モデルと計算上の記述子.
- アルコキシル化,デプロテクション,アクリラミド形成を含む望遠鏡反応のシーケンス.
主要な成果:
- 合成は,リガンドW057-2を用いたネギシ結合ステップで高いアトロポセレクティビティを達成した.
- GDC-6036は,ピリジンとキナゾリンの原料から40%の総収量で成功して合成されました.
- 望遠鏡による配列は プロセスを簡素化し 効率を向上させました
結論:
- 開発された合成経路はGDC-6036の生産のために効率的でスケーラブルです.
- リガンド選択における統計モデリングの使用は,触媒の最適化のための高度なアプローチを表しています.
- この研究は,KRAS G12C阻害剤のための貴重な合成戦略を提供します.
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