パーソナライズされた細胞療法のための非ウイルス精密T細胞受容体置換

科学分野:

• 免疫学
• 遺伝学
• 腫瘍学

背景:

• T細胞の受容体 (TCRs) は,T細胞が癌特異変異を特定するのに不可欠です.
• 現在のT細胞療法では 固体腫瘍に対する特異性や有効性において 課題に直面することが多いのです

研究 の 目的:

• ネオアンチゲン特異性TCR (ネオTCR) を搭載したT細胞を設計するための臨床レベルの非ウイルスCRISPR-Cas9ゲノム編集アプローチを開発し,評価する.
• 耐火性固体がん患者の neoTCR技術によるT細胞製品の安全性,実行可能性,および体内でのT細胞取引を評価する.

主な方法:

• CRISPR-Cas9による非ウイルスゲノム編集による内生TRACおよびTRBC遺伝子の同時にノックアウト.
• ネオアンチゲン特異性TCR (ネオTCR) をTRACロカスに挿入し,ネオTCRをパーソナライズされたネオアンチゲン-HLAキャプチャレアジェンスを用いて分離する.
• 耐火性固体がんの患者に3つの異なるネオTCRトランスジェニックT細胞製品を投与する臨床試験.

主要な成果:

• 一段階の非ウイルス精密ゲノム編集法を使用して,内生的なTCR遺伝子の同時ノックアウトとネオTCRのノックインを成功させました.
• neoTCRトランスジェニックT細胞は,内源的なTCR細胞よりも高い頻度で,注入後の腫瘍生検で検出され,成功した腫瘍密輸を示唆しました.
• シトカイン放出症候群と脳炎を含む,管理可能な副作用が,それぞれ1人の患者で,化学療法に関連した予期される副作用と共に観察された.

結論:

• 変異性ネオアンチゲンを標的にする複数のTCRを分離しクローンする可能性を実証した.
• 複数の遺伝子編集された neoTCR T細胞製品を注入する臨床レベルの製造と安全性を確立しました.
• 癌の免疫療法におけるこのアプローチの可能性を裏付ける.