β-ラクタマゼは,大きなアクティブサイト電場を獲得することによって,抗生物質に対して進化する

科学分野:

• 生物化学
• タンパク質の進化
• 薬物の発見

背景:

• 酵素活性部位における共性結合化合物は,結合可変性に基づいて基板または阻害剤として機能することができる.
• 細菌におけるペニシリンG (PenG) 耐性で示される抗生物質耐性には,ペニシリン結合タンパク質 (PBPs) やTEMβ-ラクタマゼのような酵素の進化的適応が含まれています.
• アビバクタム (Avb) は,β- ラクトーム抗生物質に対する耐性メカニズムに対抗するために開発されました.

研究 の 目的:

• 抗生物質耐性の進化過程における共振結合の反応性に対する タンパク質活性部位における電場の役割を調査する.
• TEM β-ラクトマゼのような酵素の進化的変化が,抗生物質-酵素添加物の水解率にどのように影響するかを理解する.
• タンパク質の進化における静電触媒を分析することによって,新しい共性薬の設計原理を探求する.

主な方法:

• タンパク質の進化を通して,酵素活性部位における共性結合の反応性を追跡する.
• ペニシリンG (PenG) アドクトにおけるエステル結合の水解に対するタンパク質活性部位内の電場の影響の分析.
• 静電触媒と振動スペクトロスコピーの枠組みを用いて電場を測定する.

主要な成果:

• ペニシリン結合タンパク質のエステル結合は,小さな活性部位の電場により水解に抵抗します.
• TEM β-ラクタマース-ペンG誘導体では,強化された電気場 (-59から-140MV/cm) が水解エネルギーバリアを下げ,反応を5倍加速する.
• アビバクタム (Avb) は,低フィールド環境に存在し,急速な水解を回避する共振結合を用いて抵抗を克服する.

結論:

• タンパク質の活性部位にある電場は 抗生物質耐性の進化の重要な要因です
• 電気場強度で定量化される静電触媒は,酵素の進化と抗生物質耐性を理解するための統一原理を提供します.
• 抗生物質耐性に対抗するための新型共性薬の合理的な設計に 電気場メトリックを用いることができます