活性NLRP3炎症体ディスクの冷凍-EM構造

科学分野:

• 生まれつきの免疫
• 分子生物学
• 構造生物学

背景:

• インフラマソームは,危険信号を検知するとカスパース-1を活性化する細胞複合体です.
• NACHT,LRR,PYDを含むタンパク質3 (NLRP3) は膜損傷を感知し,炎症を引き起こす.
• NLRP3の活性化メカニズムを理解することは,炎症性疾患の制御に極めて重要です.

研究 の 目的:

• 活性なNLRP3炎症群の構造的基礎を決定する.
• NLRP3の活性化におけるNEK7の役割を明らかにする.
• NLRP3とASCとカスパース-1の相互作用を視覚化する.

主な方法:

• 低温電子顕微鏡 (cryo-EM) を使用して高解像度構造が得られました.
• NLRP3とアデノシン5'- O- 3チオ) トリフォスファート,NEK7およびASCの複合体を分析した.
• 特定された相互作用の機能的重要性を評価するために,変異性研究が行われました.

主要な成果:

• Cryo-EMでは,ATPとNEK7に結合した円盤状の活性NLRP3オリゴーマーが検出されました.
• NACHTドメインは,NACHT関連ドメインによって安定したアクティブコンフォームを採用します.
• N端のPYDはASCを誘導するフィラメントを形成し,NEK7は不活性なNLRP3のケージ構造を破る.

結論:

• 構造的な洞察は,NEK7媒介による形状の変化によるNLRP3炎症体の活性化のメカニズムを明らかにします.
• オーダーされたNACHT関連ドメインとPYDフィラメントは,活発なディスク形成とシグナル伝達に不可欠です.
• この研究は,NEK7が不活性なNLRP3を炎症シグナルプラットフォームに変換する方法の分子理解を提供します.