マルチアセンストリー ゲノム・ワイド アソシエーション 大動脈狭窄症の研究 百万退役軍人プログラムで複数の新しい位置を特定する
Aeron M Small1,2, Gina M Peloso3,4, Jason Linefsky5,6
1Cardiovascular Medicine Division, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital (A.M.S., C.J.O.), Harvard Medical School, Boston, MA.
ゲノム全体の関連研究では,一般的な心臓病である動脈狭窄症 (CAS) の6つの新しいゲノム領域が特定されました. 発見は,CASの発達における脂質代謝,炎症,肥満,および心血管疾患との遺伝的関連を強調しています.
科学分野:
- 遺伝学とゲノミクス
- 心血管疾患の研究
- 精密医療
背景:
- カルシフ性大動脈狭窄症 (CAS) は,高齢者の最も一般的な弁性心疾患である.
- 現在,CASに対する効果的な予防療法はありません.
- 全ゲノム関連研究 (GWAS) は,CASと潜在的な治療標的に影響を与える遺伝的要因を特定するための経路を提供します.
研究 の 目的:
- 大規模な全ゲノム関連研究 (GWAS) と,カルシフ大動脈狭窄症 (CAS) の遺伝子関連分析を行う.
- 異なる祖先の間でCASの新たな遺伝的リスクロキーを特定する.
- CASの遺伝子構造と動脈硬化性心血管疾患と心代謝リスク因子との関係を調査する.
主な方法:
- ゲノム全体の関連研究 (GWAS) を,14,451人のCAS患者と,百万退役軍人プログラムからの398,944人の対照群で実施した.
- 多数の独立したコホートで,合計12889例と348,094例の検診結果が再現されました.
- 多遺伝的優先度スコア,eQTLコロカライゼーション,および最も近い遺伝子メソッドを使用して,因果遺伝子を優先順位にしました. メンデルのランダム化と現象全体の関連性研究 (PheWAS) を用いて因果関係とプレオトロピーを評価した.
主要な成果:
- 17のゲノム領域で23のゲノム全体の有意なリード変異を特定し,11の領域で14の変異が複製されました.
- 白人以外の個人に特有の変異を含む,CASに関連した6つの新しいゲノム領域を発見した (rs12740374 in *CELSR2*, rs1522387 in *SLMAP*).
- メンデルのランダム化により,CASにおけるリポプロテイン (a) とLDLコレステロールが関与した. *FTO*ロクスは,BMIを調整した後でも,CASと独立した関連性を示した.
結論:
- 多祖先GWASは,動脈狭窄症 (CAS) の感受性に貢献する6つの新しいゲノム領域を特定しました.
- この研究は,CASの病理学における脂質代謝,炎症,細胞老化,脂肪性の役割を強調している.
- CASと動脈硬化性心血管疾患の共通の遺伝的構造を明らかにした.
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