慢性心不全のマウスにおいて,SERCA2に結合するフォスフォディエステラーゼ3Aの障害により,SERCA2の活性が増加し,死亡率が低下する
Jonas Skogestad1, Ingrid Albert1, Karina Hougen1
1Institute for Experimental Medical Research (J.S., I.A., K.H., M.L., O.S.E., I.V., M.B., S.M., X.S., W.E.L., P.K.L., I.S., C.R.C., J.M.A.), Oslo University Hospital and University of Oslo, Norway.
Circulation
|March 6, 2023
まとめ
PDE3Aとサルコ/ エンドプラズマ網膜 Ca2+ ATPase 2 (SERCA2) の相互作用を妨害することで,マウスの心臓機能と生存率が改善されました. この戦略は,心不全の治療のためのSERCA2活性化剤を開発するための新しいアプローチを提供します.
科学分野:
- 心血管生物学
- 分子心臓科
- 薬物の発見
背景:
- 慢性心不全の治療対象は,サルコ/ 細胞内膜のCa2+ ATPase 2 (SERCA2) 活性の増加である.
- 現在,選択的SERCA2活性化薬は入手できません.
- PDE3Aは,SERCA2と相互作用することで,その活性を制限する可能性があります.
研究 の 目的:
- SERCA2とPDE3Aの相互作用を調査する.
- この相互作用を妨害し,SERCA2を活性化するペプチドを開発する.
- 心不全の臨床前モデルのSERCA2/ PDE3A障害の治療の可能性を評価する.
主な方法:
- SERCA2とPDE3Aを研究するために,高度な顕微鏡 (コンフォカル,2色直接ストキャスティック光学再構築顕微鏡) と生化学的測定法 (近接結合測定法,免疫降水,ペプチド配列,表面プラズモン共振) を利用した.
- SERCA2とPDE3Aの相互作用部位をマッピングしました.
- 破壊ペプチドを開発し,最適化しました.
- 心筋細胞とHEK293の膀における機能的効果を評価した.
- 心不全 (大動脈帯) のマウスモデルで,rAAV9経由で投与された破壊性ペプチド (OptF) の in vivo 効果と安全性を評価した.
主要な成果:
- PDE3Aは,ヒトおよびネズミの心筋に直接結合し,SERCA2 (PDE3Aの277〜402のアミノ酸からSERCA2の169〜166のアミノ酸) に結合する.
- ペプチドによるPDE3A- SERCA2相互作用の破壊は,心筋細胞におけるSERCA2活性を増大させた.
- rAAV9- OptFの投与により,対照群と比較して,心臓病による死亡率がそれぞれ74%,72%減少した.
- OptF治療は心臓の再構成に悪影響を及ぼさず,心臓の収縮性を改善しました.
結論:
- PDE3Aは,PDE3Aの触媒機能とは独立して,SERCA2の活性を直接調節する.
- SERCA2/ PDE3Aと破壊性ペプチドの相互作用をターゲットにすることで,臨床前の心不全モデルにおける心臓死亡率を効果的に予防しました.
- このアプローチは,心臓機能不全の治療のために新しいSERCA2活性化剤を開発するための有望な戦略です.
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