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腸内微生物群に由来するトリメチラミンN酸化物は,炎症およびアポプトシスメカニズムを通じて腹動脈動脈瘤に寄与する.

Tyler W Benson ^1,2, Kelsey A Conrad ^1,2,3, Xinmin S Li ^4,5

¹Department of Internal Medicine (T.W.B., K.A.C., T.M.C., C.W.-L., S.F., H.M.R., M. Brooks, M.T., A.P.O.), University of Cincinnati College of Medicine, OH.
²Division of Cardiovascular Health & Disease (T.W.B., K.A.C., T.M.C., C.W.-L., S.F., H.M.R., M. Brooks, M.T., A.P.O.), University of Cincinnati College of Medicine, OH.
³Pathobiology and Molecular Medicine Graduate Program (K.A.C., T.M.C., C.W.-L., H.M.R., M.T., A.P.O.), University of Cincinnati College of Medicine, OH.
⁴Department of Cardiovascular and Metabolic Sciences, Learner Research Institute (X.S.L., Z.W., R.N.H., R.C.S., J.A.B., N.S., R.B., A.A., C.P., W.H.W.T., S.J.C., J.M.B., S.L.H.), Cleveland Clinic, OH.
⁵Center for Microbiome & Human Health (X.S.L., Z.W., J.A.B., N.S., W.H.W.T., J.M.B., S.L.H.), Cleveland Clinic, OH.
⁶Department of Environmental Health (T.S.), University of Cincinnati College of Medicine, OH.
⁷Division of Biostatistics and Bioinformatics (T.S.), University of Cincinnati College of Medicine, OH.
⁸Section of Vascular Surgery, Department of Surgical Sciences, Uppsala University, Sweden (K.M., M. Björck, A.W.).
⁹Division of Endocrinology, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, MA (S.B.).
¹⁰Department of Cardiovascular Medicine, Heart, Vascular and Thoracic Institute (R.B., W.H.W.T., S.J.C., S.L.H.), Cleveland Clinic, OH.

⁰Department of Internal Medicine (T.W.B., K.A.C., T.M.C., C.W.-L., S.F., H.M.R., M. Brooks, M.T., A.P.O.), University of Cincinnati College of Medicine, OH.

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2023年4月3日

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まとめ

腸内微生物からの代謝物であるトリメチラミンN酸化物 (TMAO) は,腹動脈動脈瘤 (AAA) の発症に関連しています. TMAOの生成を阻害することは,AAAに対する新たな治療の可能性を提供します.

科学分野

心血管科学
微生物群の研究
メタボロミクス

背景

トリメチラミンN酸化物 (TMAO) は,心臓代謝疾患に関連した微生物に依存する代謝物です.
腹動脈動脈瘤 (AAA) の病原性におけるTMAOの役割は十分に理解されていません.
TMAOを生成する微生物をターゲットにすることは,AAAの潜在的な治療戦略です.

研究の目的

TMAOとAAAの発生と進行との関連を調査する.
AAAの開発におけるTMAOのメカニズム的役割を調査する.
AAAにおけるTMAO産生を標的とした治療の可能性を評価する.

主な方法

2つのコホートで2129人の患者の血のTMAOとコレンの代謝物を分析した.
クマのAAAモデル (アンジオテンシンII注入とエラスタゼ) を使用し,食事中のコレンの補給を行った.
抗生物質,フッ素メチルコリン (CutC/D阻害剤),FMO3欠乏症のマウスによるTMAO阻害を調査した.
TMAOの効果を評価するために,人間の血管の滑らかな筋肉細胞とマウスの大動脈でRNA配列を解析した.

主要な成果

TMAO濃度の上昇は,患者におけるAAA発生率と成長の増加と相関していた.
食中のコレンはマウスAAAモデルでTMAOと大動脈の直径を増加させ,抗生物質によって抑制された.
フロロロメチルコリン治療はTMAOを減少させ,AAAの発症を弱め,進行を止めました.
FMO3欠乏したマウスはTMAOの減少,小動脈の直径の縮小,破裂からの保護を示した.
TMAOは血管細胞と大動脈におけるエンドプラズマ網膜ストレス経路 (PERK) を上調した.

結論

腸内微生物群に由来するTMAOは,大動脈壁の内プラズマ網膜のストレスを誘導することによってAAAの病原化に役割を果たします.
微生物から派生したTMAOを抑制することは,AAAに対する有望な新しい治療戦略です.
この研究は,微生物代謝産物と主要な血管疾患の間のメカニズム的関連を確立しています.

キーワード:

PERKキナーゼ動脈動脈瘤,腹部エンドプラズマの網膜のストレス胃腸の微生物群トリメチラミン

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