生体細胞におけるGタンパク質結合受容体に対する薬物断片の親和性を強化する
Jordan M Mattheisen1,2, Chris Limberakis3, Roger B Ruggeri3
1Laboratory of Chemical Biology and Signal Transduction, The Rockefeller University, New York, New York 10065, United States.
Journal of the American Chemical Society
|April 28, 2023
まとめ
研究者は,薬物の断片をGタンパク質結合受容体 (GPCR) に結合させる新しい方法を開発し,これらの重要な標的に対する薬物の発見を強化しました. この戦略は,GPCRに対する細胞ベースのシステムの断片ベースのスクリーニングを改善します.
科学分野:
- 生物化学
- 薬理学について
- 分子生物学
背景:
- Gタンパク質結合受容体 (GPCR) は,重要な細胞信号調節体であり,重要な薬物標的である.
- GPCRsのアロステリック変調剤の発見は,細胞膜におけるそのダイナミックな性質のために困難である.
研究 の 目的:
- GPCRのアロステリック部位近くの薬物の断片を共振的に結合させるための戦略を作成する.
- 薬物の断片の効能を高め,細胞環境における断片ベースの薬物のスクリーニングを容易にする.
主な方法:
- 反応性非正規アミノ酸をC-Cケモカイン受容体5 (CCR5) に導入するために遺伝コードの拡張を活用した.
- ヘテロバイ機能マラビロックの設計に分子動力学シミュレーションを用いた.
- 生体細胞の結合のための応用されたバイオオートホーゴナル逆電子需要ダイエルス-アルダー反応.
主要な成果:
- マラビロックの結合部位に隣接する反応性非自然なアミノ酸でCCR5を合成した.
- 遺伝子組み換えCCR5に対する効能が増加した.
- 生体細胞のGPCRと薬物の断片を成功裏に結合した.
結論:
- 開発された結合戦略は,GPCRに対する薬物の断片の効力を高めます.
- このアプローチは,断片ベースのGPCR薬剤発見におけるアロステリックまたは暗号結合部位の探査に有用である.
