セロトニントランスポーターの構造的に選択的阻害剤の発見
Isha Singh1, Anubha Seth2, Christian B Billesbølle1
1Department of Pharmaceutical Chemistry, University of California, San Francisco, 1700 4th St., Byers Hall Suite 508D, San Francisco, CA 94143, USA.
Cell
|May 3, 2023
まとめ
新しいセロトニントランスポーター (SERT) 阻害剤は内側開かれた状態を標的として開発され,マウスでは強力な抗うつ剤と抗不安剤の効果を示した. これらの新しい化合物は,モルヒンの離脱症状を逆転させ,治療的可能性を提供しました.
科学分野:
- 神経科学
- 薬理学について
- 構造生物学
背景:
- セロトニントランスポーター (SERT) は,シナプスセロトニンのレベルを調節する抗うつ薬の主要な標的です.
- SERTは,外開いた状態,閉じた状態,内開いた状態を含む複数の形状に存在する.
- 現存する阻害剤は主に外向き開かれたSERT状態を標的とし,イボガインは内向き開かれた状態と独特に相互作用しますが,制限があります.
研究 の 目的:
- 新種のSERT阻害剤を発見し 内側開いた形状を標的とする.
- 改善された治療プロファイルを持つ強力で選択的な SERT リガンドを開発する.
- 行動モデルにおける新しいSERT阻害剤の in vivo有効性を調査する.
主な方法:
- 内側に開いたSERT形状に対する2億以上の小さな分子の広範な仮想スクリーニング.
- トップランクドック化合物の合成と生化学的評価
- 構造ベースの最適化と構造検証のための冷凍電子顕微鏡 (Cryo-EM)
- ネズミの行動測定における抗不安薬,抗うつ薬,抗離脱効果の評価
主要な成果:
- 仮想スクリーニングから13のSERT阻害化合物の識別と合成.
- 最適化により,外側に閉ざされたSERT状態を安定させる2つの強力な (低ナノモラー) 阻害剤が得られました.
- Cryo-EMは新しい阻害剤の結合モードを確認した.
- 化合物はマウスでフルーキセチンを上回る重要な抗不安剤と抗うつ剤のような活性を示した.
- 一つの化合物は モルヒンの離脱症状を 大幅に逆転させました
結論:
- 以前は十分に研究されていない形状を標的とした新しい強力で選択的なSERT阻害剤が開発されました.
- これらの化合物は,臨床前モデルで有望な抗うつ剤,抗不安剤,抗離脱剤の性質を示しています.
- この発見は,鬱や薬物乱用に対する 改善された治療法を開発するための 新たな道を開きます.
関連する概念動画
Structure-Activity Relationships and Drug Design
814
Drug design is a dynamic field that involves discovering and developing new medications based on specific biological targets. This process heavily relies on structure-activity relationships (SAR) and quantitative structure-activity relationships (QSAR) to guide the design and optimization of efficient drugs.
SAR studies the intricate relationship between a drug's chemical structure and biological activity. It focuses on understanding how modifications to a drug's structure can influence...
SAR studies the intricate relationship between a drug's chemical structure and biological activity. It focuses on understanding how modifications to a drug's structure can influence...
814
Drugs Affecting GI Tract Motility: Serotonin Receptor Agonists
329
Serotonin, a crucial neurotransmitter synthesized by enterochromaffin cells, plays a cardinal role in regulating gastrointestinal (GI) motility. With over 90% of the body's total serotonin in the GI tract, its influence on digestive processes is profound. Serotonin is swiftly released upon various stimuli, such as food boluses or certain drugs, triggering intrinsic sensory neurons in the myenteric plexus and extrinsic vagal and spinal sensory neurons. This leads to the activation of the...
329
Drug Discovery: Overview
8.1K
Drug discovery is a multifaceted process involving extensive screening, testing, and optimization of lead compounds to identify potential new drugs for therapeutic use. It combines several approaches, including screening large numbers of natural products, chemical modification of known active molecules, identification of new drug targets, and rational design based on biological mechanisms and drug-receptor structure. These approaches are carried out in both academic research laboratories and...
8.1K
Conserved Binding Sites
4.3K
Many proteins’ biological role depends on their interactions with their ligands, small molecules that bind to specific locations on the protein known as ligand-binding sites. Ligand-binding sites are often conserved among homologous proteins as these sites are critical for protein function.
Binding sites are often located in large pockets, and if their location on a protein’s surface is unknown, it can be predicted using various approaches. The energetic method computationally...
Binding sites are often located in large pockets, and if their location on a protein’s surface is unknown, it can be predicted using various approaches. The energetic method computationally...
4.3K


