mRNA表示のためのチロシナーゼ触媒ペプチドマクロサイクリング
Matthew C Fleming1,2, Matthew M Bowler1,2, Rodney Park3
1Division of Chemical Biology and Medicinal Chemistry, UNC Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, 301 Pharmacy Lane, Chapel Hill, North Carolina 27599, United States.
Journal of the American Chemical Society
|May 8, 2023
まとめ
マクロサイクリックペプチドを mRNAで表示する 新しい方法を開発しました この技術により,メラノーマ関連抗原A4 (MAGE-A4) を標的とした強力なリガンドが発見されました.
科学分野:
- 生物化学
- 分子生物学
- 薬剤化学
背景:
- メッセンジャーRNA (mRNA) ディスプレイは,高親和性ペプチドリガンドを発見するための強力な方法である.
- 限られたサイクル化化学はmRNA表示と互換性があり,マクロサイクルペプチドの発見を制限する.
- ティロシナーゼ酵素は,チロシンの酸化を反応性のあるオキノンに触媒する.
研究 の 目的:
- mRNA表示に適合する新しいチロシナーゼ媒介ペプチドサイクルを導入し,特徴づけること.
- メラノーマ関連抗原A4 (MAGE-A4) を標的にするマクロサイクルリガンドを発見するためにこの方法を適用する.
主な方法:
- チロシンとシステインの残基を含むペプチドは,サイクリングのためにチロシナーゼで処理されました.
- チロシナーゼ媒介サイクリングは,様々なマクロサイクルのサイズとスキャフォルドに適用できるという特徴があった.
- 開発された方法は,mRNAディスプレイと組み合わせて,MAGE- A4 ターゲティングリガンドをスクリーニングした.
主要な成果:
- チロシンとシステインを含むペプチドの急速なサイクル.
- サイクライゼーション方法は,異なるマクロサイクルのサイズとスキャフォルドで多用途であることが証明されました.
- 発見されたマクロサイクリックリガンドは,ナノモラーIC50値でMAGE- A4結合軸を強力に抑制した.
- IC50値は約40倍減少した.
結論:
- タイロシナーゼ媒介サイクリングは,マクロサイクリックペプチドを生成するための広く適用可能な効率的な方法である.
- タイロシナーゼサイクライゼーションとmRNAディスプレイの組み合わせは,強力なマクロサイクリックリガンドの発見に有効です.
- MAGE- A4を標的とするマクロサイクリックリガンドは,メラノーマ治療に治療的可能性を示しています.
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