腫瘍の細胞外小胞や粒子は肝臓の代謝機能障害を引き起こす

科学分野:

• 腫瘍学
• ヘパトロジー
• 分子生物学

背景:

• 癌は転移を超えて 組織的な臓器機能障害を引き起こします
• 肝臓が著しく影響され,炎症,脂肪肝,代謝の異常が表れます.
• 肝臓外転移は,これらの全身性肝臓の変化と関連しています.

研究 の 目的:

• ガン誘発性肝臓再プログラムにおける腫瘍由来の細胞外小胞および粒子 (EVPs) の役割を調査する.
• EVPが肝機能を乱すメカニズムを特定する.
• EVPと関連する経路を標的とした治療戦略を探求する.

主な方法:

• 癌における肝臓の変化を研究するために マウスモデルと患者のデータを利用した.
• エクソソームとエクソメアを含む腫瘍由来EVPを特定し,特徴づけました.
• EVP脂肪酸の負荷,特にパルミチ酸がクッファー細胞とTNF分泌に与える影響を調査した.
• 肝機能と薬物の代謝に対するクッファー細胞の消去,TNFの阻害,EVPの減少 (Rab27a) の影響を評価した.
• EVPとTNFに関連したサイトクロームP450遺伝子発現と薬物代謝を分析した.

主要な成果:

• 腫瘍に由来するEVPは 肝臓の癌による再プログラミングの重要な媒介であり 炎症と脂肪肝を引き起こす.
• EVPに含まれるパルミチ酸は,クッファー細胞のTNF分泌を誘導し,炎症を促進し,代謝を抑制し,脂肪肝を引き起こす.
• Rab27aの減少によってEVPの分泌を減少させることで,肝臓の再プログラムが逆転した.
• TNF阻害またはクッファー細胞除去により,腫瘍誘発脂肪肝が減少した.
• EVPは細胞染色体P450の発現を低下させ,TNFに依存した方法で薬物の代謝を弱めた.
• 脂肪肝とサイトクロームP450の減少は,転移したがん患者で観察されました.

結論:

• 腫瘍に由来するEVPは,特にエクソメアは,TNFを含むメカニズムを通して肝機能を乱します.
• EVPの分泌とTNFのシグナリングをターゲットにすることで,脂肪肝を予防し,化学療法の有効性を高めることができます.
• EVPによる肝臓の代謝再プログラムにより,副作用の増大により,化学療法耐性が制限される可能性があります.