染色体9の自動化速流合成 オープン・リーディング・フレーム 72 ディペプチド・リピート・プロテイン

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 生物化学

背景:

• C9orf72の再発はALSとFTDの主要な遺伝的原因です.
• この変異は,神経変性に関与する毒性ダイペプチドリピートタンパク質 (DPR) を生成する.
• DPRの限られた利用は,その特性や病原性メカニズムに関する研究を妨げています.

研究 の 目的:

• c9orf72ダイペプチドリピートタンパク質 (DPR) を化学的に合成する.
• 合成DPRの物理化学的性質を記述する.
• 神経細胞における合成 DPR の細胞毒性を評価する.

主な方法:

• DPR合成のための自動化高速ペプチド合成 (AFPS) (200アミノ酸まで)
• 二次構造を決定するための円形二重化スペクトロスコーピー
• 集積分析のためのサイズ排除染色体
• ヒト神経芽細胞を用いた細胞活力アッセイ

主要な成果:

• プロリンを含むDPR (ポリ-PR,ポリ-GP,ポリ-PA) は,ポリプロリンIIのような螺旋構造を採用した.
• より長いポリ-GPとポリ-PAは,結合の可能性を示した.
• 細胞活性を低下させ,内生的なDPRの細胞毒性を模倣した.
• ポリGPとポリPAは有意な細胞毒性を示さなかった.

結論:

• AFPSは,DPRのような低複雑性ペプチドを合成するのに有効です.
• 合成DPRは内生性DPRに似た構造的および細胞毒性特性を有する.
• この研究は,DPRの病原性メカニズムの研究と,ALSとFTDの疾患モデルの開発を促進します.