リガンドベースの仮想スクリーニングパイプラインを用いた高親和性アミロイドリガンドの発見
Timothy S Chisholm1, Mark Mackey2, Christopher A Hunter1
1Yusuf Hamied Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, Cambridge CB2 1EW, U.K.
Journal of the American Chemical Society
|July 13, 2023
まとめ
研究者らは,神経変性疾患に共通するアミロイドベータ (Aβ1-42) 線維細胞の新しい結合体を発見するための計算方法を開発した. 5つの新しいナノモラー・アフィニティ・バインダーが特定され,その方法の有効性を示した.
科学分野:
- 神経科学
- 薬剤化学
- コンピュータ生物学
背景:
- アミロイドベータ (Aβ1-42) などの繊維状のタンパク質集積は,神経変性疾患の特徴である.
- 結合部位に関する構造情報が限られているため,これらの積層のためのリガンドの設計は困難です.
研究 の 目的:
- Aβ ((1-42) フィブリルの新しい高親和性リガンドを識別するための,リガンドベースの仮想スクリーニング方法の開発と検証.
- このアプローチが構造的にユニークなアミロイドリンガンドを発見する際の有用性を実証する.
主な方法:
- 化学構造に基づく解離定数に対する予測モデルを訓練するために,既知のAβ ((1-42) リガンドのデータベースを組み立てました.
- 3段階の仮想スクリーニングパイプラインを実施しました. 分子特性フィルタリング,化学記述器を使用した機械学習, 3Dフィールドポイント解析.
- ZINC15データベースから6億9800万の化合物をスクリーニングし,チオフラビンT光変位測定法を使用して実験的にトップ候補をテストした.
主要な成果:
- 20~600 nMの解離定数を持つ5つの新しいAβ ((1-42) リガンドを特定した.
- 新しいリガンドはユニークな構造を持ち,計算によるアプローチを検証します.
- 仮想スクリーニングキャンペーンで 10.9%のヒット率を達成しました.
結論:
- 開発されたリガンドベースの仮想スクリーニングパイプラインは,新しい高親和性アミロイドリガンドの発見に有効です.
- この計算戦略は 神経退行性疾患における 難しいタンパク質集積構造をターゲットにする強力なツールです
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