TDP-43は,タイプAのFTLD-TDPで明確な折りたたみを持つアミロイドフィラメントを形成する
Diana Arseni1, Renren Chen1, Alexey G Murzin1
1MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK.
Nature
|August 2, 2023
まとめ
異常なTAR DNA結合タンパク質43 (TDP-43) 組成はALSやFTLDのような神経変性疾患を引き起こす. 研究者らは,ALSとタイプBのFTLD-TDPとは異なる,新しいTDP-43フィラメント構造を発見した.
科学分野:
- 神経科学
- 構造生物学
- 生物化学
背景:
- TAR DNA結合タンパク質43 (TDP-43) の異常な組み立ては,アミオトロフィック横筋硬化症 (ALS) と前頭葉変性 (FTLD) の特徴です.
- TARDBP遺伝子の変異はTDP-43の組み立てを促進し,ALSとFTLDと因果的に結びつけます.
- TDP-43病理学的FTLD (FTLD-TDP) の4つのタイプは,TDP-43の分布と臨床表現によって定義されています.
研究 の 目的:
- A型FTLD-TDPで組み立てられたTDP-43の構造を決定する.
- これらの構造をALSとタイプB FTLD-TDPで見つかったものと比較する.
- TDP-43の組み立てに影響を与える潜在的な翻訳後の修正を特定する.
主な方法:
- クリオ電子顕微鏡を用いて,A型FTLD-TDPを有する個人の脳サンプルから組み立てられたTDP-43の構造を決定した.
- マススペクトロメトリーは,翻訳後の修正を特定するために使用されました.
- 異なる神経変性疾患におけるTDP-43の折りたたみを比較するために,構造分析が行われました.
主要な成果:
- TDP-43は,タイプAのFTLD-TDPで新しいシェブロンバッジのような折りたたみを持つアミロイド繊維を形成し,個体間で一貫しています.
- この折り合いは,ALSとタイプBのFTLD-TDPで観察された二重の渦巻き折り合いに違い,状態特有の構造を示しています.
- 組み立てられたTDP-43で,R293のシトルリン化とモノメチル化という2つの新しい翻訳後の改変が特定されました.
結論:
- 異なるTDP-43フィラメント構造は,異なる神経変性疾患を特徴づける.
- A型FTLD-TDPで新たに確認された折れは,診断マーカーである可能性があります.
- トランスレーション後の改変は,TDP-43線維の形成と構造的変異性において役割を果たし,治療目標を提供することができる.
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