リンパ系スフィンゴシン-1-フォスファートの異常信号はリンパ系機能障害と組織炎症を悪化させる
Dongeon Kim1,2, Wen Tian1,2, Timothy Ting-Hsuan Wu2,3
1VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA (D.K., W.T., M.X., R.V., J.L.C., S.G., S.L., Y.Z., T.G., E.C.S., E.B., J.P., X.J., M.R.N.).
リンパ内皮細胞 (LEC) のスフィンゴシン-1- フォスファート (S1P) 信号伝達が低下すると,細胞粘着とT細胞活性化によりリンパ腫が悪化します. P-セレクチン阻害剤は,この状態の治療に希望を示しています.
科学分野:
- 免疫学
- 血管生物学
- 細胞シグナリング
背景:
- リンパ腫は 世界的な健康問題であり 効果的な薬剤治療法がありません
- Dysregulated リンパ内皮細胞 (LEC) のシグナル伝達とT細胞免疫は主要な治療標的である.
- Sphingosine-1-phosphate (S1P) 信号は,LEC機能とT細胞の調節に不可欠である.
研究 の 目的:
- リンパ腫におけるリンパ内皮細胞 (LEC) のS1P信号伝達の役割を調査する.
- T細胞の活性化と分化に対するS1Pシグナルの変化の影響を決定する.
- リンパ腫の治療標的としてPセレクチンを評価する.
主な方法:
- 人間とマウスのリンパ腫組織におけるS1Pシグナルを評価した.
- リンパ腫の進行を研究するために,LEC-specific S1pr1欠乏したマウス (S1pr1LECKO) を生成した.
- T細胞の活性化と分化を分析するために,CD4 T細胞とLECを共培養した.
- 試験されたPセレクチン阻害効果 in vivoおよびin vitro.
主要な成果:
- S1PR1経由のS1Pシグナル伝達が低下し,リンパ腫性LECは疾患の重度と相関する.
- LECのS1pr1欠乏はリンパ腫を悪化させ,CD4T細胞の浸透を増加させた.
- LECにおけるS1PR1の抑制により,Tヘルパー細胞の分化が促進され,Pセレクチン発現が強化された.
- P- セレクチン阻害は,マウスのリンパ腫とTh1/ Th2免疫反応を減少させた.
結論:
- LEC S1Pシグナル伝達が低下すると,LEC結合と病原性T細胞反応が増加し,リンパ腫が悪化する.
- P-セレクチン阻害剤はリンパ腫の治療における潜在的な治療戦略です.
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