エピトープ編集は,急性骨髄性白血病の標的免疫治療を可能にします

科学分野:

• 免疫療法
• 血液学
• 分子工学

背景:

• アドプティブ免疫療法は,腫瘍特異性抗原が欠如しているため,急性骨髄性白血病 (AML) の治療において標的内/腫瘍外毒性をもたらします.
• 現在のAMLの免疫療法では,血液形成幹細胞/原始細胞 (HSPC) を標的とし,共用抗原発現による重大な副作用を引き起こす.

研究 の 目的:

• 免疫療法による毒性に対するHSPCの設計戦略を策定する.
• 白血病細胞の標的殺戮を可能にするとともに,正常な造血機能を維持します.

主な方法:

• ドナーのHSPCのエピトープエンジニアリングは,キメリック抗原受容体 (CAR) T細胞とモノクローン抗体に対する耐性を授与します.
• エピトープマッピングとライブラリスクリーニングで特定されたHSPCに特定のアミノ酸の変化を導入するためにベース編集を使用します.
• 編集されたHSPCのインビトロおよびインビボモデルの挿入,多系統差異化および耐性を評価する.

主要な成果:

• エピトープで設計されたHSPCは,機能や分化を損なうことなく,CAR T細胞治療に対する耐性を示した.
• 遺伝子組み換えHSPCと免疫療法により,患者由来AML異種移植の根絶が成功しました.
• マルチプレックス・エピトープ・エンジニアリングは実現可能であり,複数の標的に対する免疫療法の有効性を高め,腫瘍外毒性を減少させた.

結論:

• HSPCのエピトープエンジニアリングは,AMLの免疫療法における標的内/腫瘍外毒性を克服するための実行可能な戦略です.
• このアプローチは 肝心の白血病の生存遺伝子を標的とし 免疫の脱出を最小限に抑えることができます
• この技術は再発性/耐性AMLの治療と より安全で遺伝子毒性のない治療法の開発に 期待されています