SNRKによるアクトイン脱ポリメリゼーションによるDNA損傷および心筋縮における核形態学的変化
Paulina J Stanczyk1,2, Yuki Tatekoshi1, Jason S Shapiro1
1Division of Cardiology, Department of Medicine, and Feinberg Cardiovascular and Renal Research Institute (P.J.S., Y.T., J.S.S., K.N., Y.C., Z.Z., A.D.J., A.M., A.A., H.-C.C., H.A.), Northwestern University School of Medicine, Chicago, IL.
SNF1関連キナーゼ (SNRK) は,Destrin (DSTN) と相互作用することで,心臓の大幅縮小およびDNA損傷を悪化させる. この相互作用はアクチンポリメリゼーションを妨害し,核異常と心筋細胞機能の障害を引き起こす.
科学分野:
- 心血管生物学
- 分子心臓科
- 細胞生物学
背景:
- 適切な核組織は心筋細胞の機能に不可欠であり,核構造の再編成は心血管疾患に関与している.
- DNAの損傷は心臓の膨張と関連付けられていますが,その背後にあるメカニズムは不明です.
- AMP活性化タンパク質キナーゼ (AMPK) 家族は代謝とDNA損傷反応 (DDR) を調節する.
研究 の 目的:
- SNF1関連キナーゼ (SNRK) が心筋縮とDNA損傷反応 (DDR) に起す役割を調査する.
- SNRKが心筋細胞の核構造と機能に影響するかどうかを判断する.
- SNRKの分子標的と心臓の改造に関与する相互作用パートナーを特定する.
主な方法:
- 心臓特異性Snrkノックアウトマウスは 心臓機能とDDRを評価するために トランソルティック・バンドリングを受けた.
- DDRおよび核パラメータへの影響を評価するためにSNRK発現を調節したインビトロ試験.
- フォスフォプロテオミクスはSNRK標的を特定し,共免疫プレシピテーションはDestrin (DSTN) を拘束力のあるパートナーとして確認した.
主要な成果:
- ノックアウトされたマウスは 心臓機能が悪化し 過剰成長し DDRマーカーのpH2AXが上昇しました
- In vitroSnrkのノックダウンは DNAの損傷,クロマチンの凝縮,核形態の変化をもたらしました.
- SNRKはDSTNをリン酸化し,その相互作用はアクチンポリメリゼーションを調節し,DNAの損傷と核の形に影響を与える.
結論:
- SNRKは,DSTNとの相互作用により,心臓の過剰成長とDNA損傷において重要な役割を果たします.
- この相互作用はアクチンポリメリゼーションを調節し,それによってDNA損傷反応と心臓肌細胞の核完全性に影響を与えます.
- SNRK-DSTN経路をターゲットにすることで,核異常を含む心血管疾患の治療戦略を提供することができます.
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