アルツハイマー病の進行におけるヒトのマイクログリアル状態の動態

科学分野:

• 神経科学
• ゲノミクス
• 免疫学

背景:

• マイクログリア状態は,アルツハイマー病 (AD) などの疾患における神経炎症と神経変性に影響を及ぼすが,その具体的な役割は不明である.
• これらの状態を理解することは,神経変性疾患の標的治療の開発に不可欠です.

研究 の 目的:

• 様々なアルツハイマー病 (AD) の病態を持つヒトのマイクログリアル転写およびエピジェノミック状態を包括的に特徴づける.
• 特定のマイクログリアル状態とADの制御障害に関連した遺伝子と制御ネットワークを特定する.
• マイクログリア状態の変化とADリスク遺伝子との関わりを調査する.

主な方法:

• 単核RNA配列と443人のマイクログリアのエピジェノミックプロファイリング.
• マイクログリアル転写状態を注釈し,ADで差異的に発現する遺伝子を特定するためのバイオ情報分析.
• トランスクリプトミック,エピジェノミック,モチーフデータを統合し,遺伝子規制ネットワークと上流規制体を推論する.
• 誘発性多能幹細胞 (iPSC) に由来するマイクログリアのような細胞を用いた機能的検証

主要な成果:

• ホメオスタティック,炎症性,脂質処理性を含む12の異なるマイクログリアルトランスクリプション状態の注釈,ADでは特定の失調が観察されました.
• ADに関連したマイクログリアで1,542の異なる発現遺伝子を特定し,状態特異的および病期特異的な変化を示した.
• 遺伝子調節ネットワークと増強剤-遺伝子リンクの推論で,マイクログリア状態間の転写因子駆動の移行が明らかになった.
• 予測されたレギュレータを操作することで,ヒトのミクログリアのような細胞でホメオスタティックな特徴を誘発したり,炎症を抑制したりすることが実証された.
• 特定のミクログリア状態におけるADリスク遺伝子の発現とAD進行中の変化の制御を特定する.

結論:

• この研究は,アルツハイマー病におけるマイクログリア状態とその変化を,前例のない高解像度地図で示しています.
• 発見は,ミクログリア状態の移行とADの病原性への貢献の基礎となる分子メカニズムを明らかにします.
• 特定されたレギュレータと状態特有の遺伝子変異は,ADにおける神経炎症と神経変異の調節のための潜在的な治療標的を提供します.