タンパク質-タンパク質結合の小分子誘導体における協力性の合理的スクリーニング

科学分野:

• 生物化学
• 化学生物学
• 薬物の発見

背景:

• 分子接着剤は協力的なタンパク質相互作用を誘導し,三元複合体を形成する.
• 分子接着剤と二機能化合物を区別するには 協力性が必要です
• 分子接着剤の合理的なスクリーニング戦略は限られている.

研究 の 目的:

• 分子接着剤を識別するための合理的な結合ベースのスクリーニング戦略を開発する.
• "プレゼンター比率"を 協調性の予測手段として利用する.
• 協力性の高い新種の分子接着剤を発見する

主な方法:

• DNAバーコードの複合図書画面が使われた.
• 標的タンパク質 (BRD9) とプレゼンタータンパク質 (VCB複合体) を用いてスクリーニングを行った.
• "プレゼンター比率" (二次濃縮と二次濃縮) は協調性を定量化しました.

主要な成果:

• スクリーンは協力的,非協力的,非協力的化合物を成功裏に特定しました.
• 化合物13-7は高度な協力性を示し,BRD9をマイクロモラー親和性,三元複合体をナノモラー親和性で結合した.
• 化合物13-7の協力性は,古典的な分子接着剤に匹敵する.

結論:

• 提案された結合ベースのスクリーンは,分子接着剤の合理的な発見を可能にします.
• この方法は,特定のタンパク質のターゲットに協力する化合物の識別を容易にする.
• このアプローチは,小分子療法薬の新種の開発をサポートします.