ABPP-CoDEL:DNAエンコードライブラリからのチロシンターゲティング共性阻害剤の活動ベースのタンパク質プロファイリングによる発見
Lulu Jiang1, Sixiu Liu2,3, Xinglong Jia1
1School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203, China.
Journal of the American Chemical Society
|October 19, 2023
まとめ
この研究は,共性薬剤発見のためのチロシン標的DNAコード化化学ライブラリ (DEL) を導入します. この新しいアプローチは,重要な酵素の選択的共性阻害剤を成功裏に特定し,システインの改変を超えた範囲を拡大しました.
科学分野:
- 薬剤化学
- 化学生物学
- 薬物の発見
背景:
- DNAコード化化学ライブラリ (DEL) は,鉛化合物の発見のための確立されたツールです.
- DELを用いた共性リンガンドの発見は,主にシステイン残基に焦点を当てている.
- システイン以外の残留物は,共振型DELの応用において未熟な領域を表しています.
研究 の 目的:
- タイロシンを標的とする共性DELの設計と評価.
- 結合性DELのシステイン以外の新しい改変部位を探求する.
- タンパク質のチロシン残留を標的とする選択的共性阻害剤を特定する.
主な方法:
- チロシン反応性スルフォニルフッ化物 (SF) の共性探査機の開発.
- 標的となる酵素を特定するためのプロテオーム全体の反応性分析
- SF機能化されたDELを用いて,共価阻害物質を発見する.
- アクティビティベースのプロテオームプロファイリングとコヴァレントDEL濃縮 (ABPP-CoDEL) を組み合わせた.
主要な成果:
- ティロシンを標的にする 6700万ポンドのDELを成功裏に設計し使った
- 3つのモデル酵素 (フォスフォグリセラートミュータゼ1,グルタチオンs-トランスファーゼ1,ディペプチジルペプチダゼ3) をチロシン標的として特定した.
- tyrosineを標的にする新種の共性阻害剤が発見され,独特の作用様式を持つ.
- 標的酵素の反応性リガンドアクセシブルホットスポットを明らかにした.
結論:
- 開発されたABPP-CoDEL戦略は,様々なタンパク質標的に対する選択的共性結合体の発見を可能にします.
- タイロシン残基は,共性DELによって効果的に標的にされ,薬物の発見のための化学的空間を広げることができます.
- この方法論は,共性薬剤発見の取り組みを進めるための大きな可能性を秘めています.
