細胞内オンコタンパク質をペプチド中心のCARで標的にする

Mark Yarmarkovich^1,2, Quinlen F Marshall³, John M Warrington³

¹Perlmutter Cancer Center, New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, USA. mark.yarmarkovich@nyulangone.org.

|November 8, 2023

まとめ

この研究は,PHOX2Bオンコタンパク質を認識することによって神経芽細胞腫を標的とするペプチド中心のキメリック抗原受容体 (PC-CAR) を導入する. PC- CARsは,がん細胞の強力な殺死とマウスの腫瘍の回復を示し,免疫療法の選択肢を拡大しています.

科学分野:

免疫学
腫瘍学
バイオテクノロジー

背景:

ほとんどの癌は細胞内タンパク質によって引き起こされ,免疫療法は変異ペプチド (ネオアンチゲン) に限定されます.
ニューロブラストーマという小児がんは変異が少ないため転写ネットワークの制御が弱まります
現在のネオアンチゲンベースの治療法は,低変異負荷の癌では不十分です.

研究の目的:

細胞内オンコタンパク質を標的としたニューロブラストーマに対する新しい免疫療法戦略を開発する.
PHOX2B由来ペプチドQYNPIRTTFを神経芽細胞腫に標的とする可能性を調査する.
複数のヒト白血球抗原 (HLA) アロタイプで特定の腫瘍関連ペプチドを認識できるペプチド中心のキメリック抗原受容体 (PC-CAR) を設計する.

主な方法:

腫瘍性タンパク質から得られた神経芽細胞濃縮ペプチドの特定.
PHOX2B由来ペプチドQYNPIRTTFを標的としたPC-CARの設計と開発.
異なるHLAアロタイプにおけるクロスリアクティビティを予測し,検証するために,カウンターパニング戦略と計算モデリングを使用する.

主要な成果:

神経芽細胞の免疫ペプチドームは,必要不可欠な腫瘍生成タンパク質からのペプチドで強化されています.
PHOX2B派生ペプチドQYNPIRTTFは,HLA-A*24:02で特定され,PC-CARを使用して標的にされました.
PHOX2BのPC-CARは,HLA-A*23:01でQYNPIRTTFの認識を示し,HLAアロタイプ標的を拡大した.
ネズミの脳内では,神経芽細胞の強力で特異的な殺死と,腫瘍の完全退行が実証されました.

結論:

PC-CARは,これまで免疫療法では利用できなかった細胞内オンコタンパク質を標的とした有望なアプローチを提供します.
この戦略は,低変異負荷の癌の潜在的免疫治療標的をネオアンチゲンを超えて拡大します.
PHOX2BのPC- CARは,追加のHLAアロタイプをターゲットにすることで,より広範な臨床応用の可能性を示しています.

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