前頭葉変性におけるTAF15アミロイド繊維

科学分野:

• 神経科学
• 生物化学
• 構造生物学

背景:

• 前頭葉変性 (FTLD) は,ニューロンの異常なタンパク質含有によって特徴づけられる一般的な認知症サブタイプです.
• TDP-43とtauはFTLDタンパク質として知られているが,約10%の症例 (FTLD-FUS) でFused in Sarcoma (FUS) タンパク質が関与していると考えられているが,その構造は確認されていない.
• FTLD-FUSの分子基盤を理解することは,この神経変性疾患の診断と治療に不可欠です.

研究 の 目的:

• FTLD-FUSの場合,アミロイドフィラメントの構造的同一性と特徴を決定する.
• FUSとその同類体のFTLD-FUSの病原性における役割を調査する.
• 神経変性疾患における TAF15 タンパク質病変の構造的基礎を確立する.

主な方法:

• FTLD- FUS患者の脳から分離されたアミロイドフィラメントを分析するために,冷凍電子顕微鏡 (cryo- EM) を用いた.
• 特定されたアミロイドフィラメントの構造的決定
• 運動皮質と脳幹を含む 影響を受けた脳領域のタンパク質構成の分析

主要な成果:

• Cryo- EMは,FTLD- FUS患者において,FUSではなく,TATA結合タンパク質関連因子15 (TAF15) で構成された豊富なアミロイドフィラメントを明らかにした.
• TAF15フィラメントは,分析されたすべての個体において,その低複雑性領域 (LCD) の7〜99の残留物によって形成された一貫した構造を示した.
• TAF15のフィラメント構造は,モーターニューロン病理を持つ患者の運動皮質と脳幹で同一で,TAF15の関与を確認しました.

結論:

• この研究は,TAF15をFTLD-FUSにおけるアミロイドフィラメントの主要な成分として特定し,TAF15タンパク質病変を確立した.
• TAF15アミロイドフィラメントの決定された構造は,診断および治療戦略の開発のための基礎を提供します.
• この発見は,FTLDおよび関連する神経変性障害の研究のための新しいモデルシステムの作成の道を開きます.