APOE3chはマイクログリル応答を変化させ,Aβ誘発のタウのシードと拡散を抑制する

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 病理学について

背景:

• 希少なAPOE3 クライストチャーチ (APOE3ch) 変異は,自己相支配性アルツハイマー病 (AD) への耐性に関連していた.
• ADに対するAPOE3chの保護機構,特にアミロイドベータ (Aβ) とタウ病理におけるその役割は不明である.

研究 の 目的:

• ヒト化したマウスモデルでアルツハイマー病の病理学に対するAPOE3ch変異の機能的影響を調査する.
• APOE3chがアミロイドとタウのシードと拡散,および関連するマイクログリア応答に影響を与えるかどうかを決定する.

主な方法:

• ヒト化したマウスモデルを作りました
• APOE3chマウスをAβプラークのモデルと交差させた.
• アミロイドの有無を判断するために注射されたAD-tau脳抽出物
• マイクログリアル細胞と骨髄細胞の反応と,ヘパリン硫酸プロテオグリカンへのAPOE3ch結合を分析した.

主要な成果:

• APOE3chの発現は,外周性脂質不全と,プラークに関連したタウ病変の減少を引き起こした.
• アミロイド反応の減少とAβプラークの周囲のマイクログリア活性化が観察されました.
• ヘパリン硫酸プロテオグリカンへのAPOE3ch結合が弱くなり,ミエロイド細胞のファゴシトーシスとタウ積分の分解が増加することが示された.
• APOE3chは,Aβプラークに対するマイクログリアの反応に影響を与えることで,Aβ誘発のタウ発芽と拡散を抑制した.

結論:

• APOE3chは,マイクログリア応答の調節と,タウの総分泌量の増幅によって,Aβ誘発のタウ病に対する保護を与える.
• これらの発見は,アルツハイマー病および関連するタオパシーに対するAPOE3ch媒介経路を標的とした新しい治療戦略を示唆する.