誘導された内皮細胞循環停止は,遺伝性出血性遠隔膜症における動脈静脈異常を予防する

科学分野:

• 血管生物学
• 細胞循環の調節
• 遺伝学

背景:

• 内皮細胞の循環状態は動脈静脈の特異性を影響する.
• 細胞循環制御と動脈性同一性の障害は,動脈性変形 (AVM) を含む,遺伝性出血性長管症 (HHT) の血管異常に関連しています.
• 内皮細胞循環の調節とHHT関連AVMの発症のメカニズム的な関連は不明である.

研究 の 目的:

• HHTに関連したAVMの病原性における内皮細胞サイクル状態の役割を調査する.
• AVMを予防するためにパルボシクリブを使用してHHTにおける内皮細胞周期G1状態を調節する治療の可能性を評価する.

主な方法:

• BMP9/ 10 阻害抗体と内皮特異的な Alk1 削除を用いて,フッチ2 マウスでHHTを誘導した.
• AVMにおける内皮細胞サイクル状態の評価
• CDK4/ 6阻害剤であるパルボシクリブのAVMの発症を予防する効果を評価した.

主要な成果:

• 内皮細胞の循環状態と遺伝子発現は,HHTの血管異常で制御不能である.
• パルボシクリブ治療は,BMP9/ 10の抑制とAlk1の消去によって誘発されたAVMの発生を防止しました.
• VEGF-A,BMP9) に関するG1状態後期変調遺伝子を誘発し,AVMを予防する.

結論:

• BMP9/ 10とAlk1の信号欠陥による内皮細胞サイクル不調は,HHT AVMに寄与する.
• CDK4/ 6抑制による内皮細胞サイクル制御の回復は,HHTにおけるAVMの治療の可能性を示しています.