ステレオ多様化されたサイクリックペプチド図書館から生成されたMYCターゲティング阻害剤

科学分野:

• 薬剤化学
• 有機化学
• 分子生物学

背景:

• マクロサイクリックペプチドは治療的な可能性を秘めていますが,合成とスクリーニングでは課題に直面しています.
• ペプチド図書館の構築と分析のための効率的な方法の開発は,薬物の発見に不可欠です.
• MYCのようなオンコタンパク質を標的とするのが 癌治療の鍵となる戦略です

研究 の 目的:

• 改善された設計と合成を備えた第2世代のバイサイクルペプチドライブラリ (NTB) を導入する.
• 新しいMYCターゲティング剤を特定するために,NTBライブラリを使用します.
• 特定されたMYCを標的とするバイサイクルペプチドの治療可能性を評価する.

主な方法:

• 線形ペプチドの1段階サイクル化のために,タンデムリング開閉メタテシス (ROM-RCM) 反応を使用した.
• バイサイクルペプチドのMS/MS配列化のための簡単な1段階のデリレーションプロセスを開発した.
• MYCのE363-R378エピトープに対してNTBライブラリをスクリーニングし,インビトロ細胞研究を行った.

主要な成果:

• 効率的なROM-RCM戦略を使用して,ステレオ多様化されたバイサイクルペプチドライブラリを成功裏に合成しました.
• MYCを標的にするいくつかのバイサイクルペプチドを特定した.
• 候補NT-B2RがMYCの転写と細胞増殖を in vitroで効果的に抑制することを実証した.

結論:

• NTBライブラリは,マクロサイクリックペプチド療法薬の発見のための強力で汎用的なプラットフォームを提供します.
• 開発されたROM-RCMアプローチは,マクロサイクルペプチド合成における重要な進歩を表しています.
• NT-B2Rは,MYCが誘発するがんの治療薬として有望である.