ウリジンビスホスフォネート 差別化フォスホグリコシル移転酵素スーパーファミリー
Leah M Seebald1, Pouya Haratipour2, Michaela R Jacobs2
1Department of Biology and Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02139, United States.
研究者らは,バクテリアのグリココンジュゲート合成に関与するフォスフォグリコシルトランスファーゼ (PGTs) を阻害する新しい尿素二酸化塩素 (UBPs) を開発した. これらのUBPは,異なるPGTスーパーファミリーに対する明確な結合メカニズムを明らかにし,プロカリオット酵素を標的とした新しい抗生物質の開発の可能性を提供しました.
科学分野:
- 生化学と分子生物学
- 炭水化物の化学
- 酵素阻害
背景:
- 複雑なバクテリアのグリココンジュガートは宿主-病原体と共生体の相互作用を媒介する.
- フォスフォグリコシルトランスファーゼ (PGT) は,フォスフォ糖を移転することによって,グリココンジュガート生物合成を開始する.
- PGTは,異なる構造とメカニズムを持つ異なるポリトピックおよびモノトピックのスーパーファミリーとして存在します.
研究 の 目的:
- 新しい尿素二酸化塩素 (UBP) 阻害剤の設計と合成
- ポリトピック (WecA) とモノトピック (PglC) PGTに対するUBPsの抑制効果を調査する.
- 異なるPGTスーパーファミリーの異なるリガンド結合モードを解明する.
主な方法:
- 代替メチレンビスフォスフォナート (CXY-BP) 尿素ビスフォスフォナート (UBPs) の一連の合成.
- WecA (ポリトピック) とPglC (モノトピック) PGTの抑制剤としてのUBPとUBP糖の評価
- ステレオ化学と糖分の組み込みを含む構造活動関係の分析.
主要な成果:
- 異なるUBPはWecAとPglCに対して異なる抑制力を示し,異なる結合メカニズムを示した.
- CHF- BP アナログは,ステレオ化学に基づいてPglCの微分抑制を示した.
- N- アセチルグルコサミン (GlcNAc) を加えることで,単一型のPGTへの結合親和性が著しく増加した.
結論:
- UBPは,フォスフォグリコシル移転酵素の有価なメカニスティックプローブとして機能する.
- ポリトープとモノトープのPGTスーパーファミリーでは,リガンド結合モードが著しく異なる.
- UBP糖は,プロカリオット単一型PGTを標的とした新しい抗生物質の開発に有望である.
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