N-アセチル化されたガラクトサミン-機能化されたポリジルフィード結合体による生物学的物質の臓器/細胞選択的細胞内投与
Jianhua Lu1, Yuanhao Dai1, Yahui He1
1Beijing National Laboratory for Molecular Sciences, Center for Soft Matter Science and Engineering, Key Laboratory of Polymer Chemistry and Physics of Ministry of Education, College of Chemistry and Molecular Engineering, Peking University, Beijing 100871, People's Republic of China.
Journal of the American Chemical Society
|February 1, 2024
まとめ
この研究は,肝細胞にタンパク質と反意味オリゴヌクレオチド (ASO) の標的配送のための新しい結合剤を導入する. この方法は,細胞に浸透するポリジスルファイドをN-アセチル化されたガラクタサミンで機能させ,細胞内吸収を強化します.
科学分野:
- 生物結合化学
- 薬物投与システム
- 分子生物学
背景:
- タンパク質や反感覚オリゴヌクレオチド (ASO) のような生物学的物質を特定の細胞内標的に系統的に送ることは,依然として重要な課題です.
- 臓器や細胞への標的投与を達成するには,現在の投与方法に固有の生物学的障壁を克服する必要があります.
研究 の 目的:
- タンパク質とASOを肝臓細胞に効率的に送り込むための新しい方法を開発する.
- インビトロとインビボの両方で標的の配送を可能にするコンジュガットを作成します.
- 特定の分子相互作用によって媒介される肝細胞選択的配送のメカニズムを調査する.
主な方法:
- N-アセチル化されたガラクトサミン (GalNAc) 機能化された,細胞に浸透するポリジスルフィード (PDS) の合成.
- GalNAc機能化されたリポアミドモノメアのチオール媒介型リング開きポリメリゼーションによるタンパク質/ASO-PDS結合体の形成.
- 狭い分散でサイト固有の結合のための集積誘発ポリメリゼーションを使用します.
主要な成果:
- タンパク質/ASO-PDS結合体の肝細胞選択的細胞内投与が vitro および in vivo で成功していることが実証されています.
- 送達のための二重メカニズムが特定された: 固定化のためのASGPR受容体へのGalNAc結合と,内部化のための細胞表面のチオル-二硫化物交換.
- 細胞表面にPDSの背骨の接近が,成功するチオル-二硫化物交換と浸透のための重要な役割を確立した.
結論:
- 開発されたGalNAc機能化されたPDSコンジュガートは,肝細胞に生物学的物質をターゲットに投与するための有望な戦略を提供します.
- このアプローチは,タンパク質とASOの体系的な配送に関連する生物学的障壁を効果的に克服します.
- この発見により 肝臓を標的とする疾患の 治療と診断の新たな道が開かれています
