病気に関連したアストロサイト表遺伝子記憶は,中枢神経の病理性を促進する

科学分野:

• 神経科学
• 免疫学
• 細胞生物学

背景:

• 多発性硬化症 (MS) や実験的自己免疫脳髄膜炎 (EAE) などの神経疾患には,疾患に関連したアストロサイトのサブセットが関与している.
• 前回の刺激に対するアストロシトの反応の安定性と記憶は,まだ十分に理解されていません.
• アストロサイトの行動を理解することは,中枢神経障害の効果的な治療法の開発に不可欠です.

研究 の 目的:

• 中枢神経系 (CNS) の病理に関与する安定した,記憶傾向のあるアストロサイトのサブセットを特定し,特徴づけること.
• アストロシトの記憶の根底にある エピジェネティックメカニズムを解明する
• EAEとMSにおけるこれらのメモリー・アストロサイトを標的とした治療の可能性を調査する.

主な方法:

• 単細胞RNA配列解析 (scRNA-seq) と 配列解析によるトランスポゼアクセシブルクロマチンの解析 (ATAC-seq)
• クロマチンの免疫降水とシーケンシング (ChIP-seq) とCRISPR-Cas9遺伝子の混乱.
• EAEモデルでの in vivo 研究とヒトのアストロサイトの in vitro 分析

主要な成果:

• ACLY+p300+発現によって特徴づけられる,エピジェネティックに調節された記憶アストロサイトのサブセットの識別.
• 天体細胞の記憶は,ATP-シトラートライアス (ACLY) とヒストンアセチルトランスフェラーゼp300によって制御され,クロマチンのアクセシビリティを調節する.
• ACLY+p300+メモリーアストロサイトの増加は,EAEモデルとヒトのMS病変で観察され,疾患の重症度と相関していました.
• ACLY+p300+の遺伝的不活性化により,EAEの病態が改善された.

結論:

• 独特でエピジェネティックに制御された記憶アストロサイトのサブセットは,EAEおよび潜在的にMSにおける中枢神経系の病態を悪化させる.
• ACLYとp300は,アストロサイト記憶と炎症反応の主要な調節剤である.
• ACLY+p300+メモリ・アストロサイトをターゲットにすることで,多発性硬化症やその他の神経疾患の治療の可能性が示されます.