人間のiPSC4Rタウパシーモデルは,タウの増殖を修正する物質を発見した
Celeste Parra Bravo1, Alice Maria Giani2, Jesus Madero-Perez2
1Helen and Robert Appel Alzheimer's Disease Institute, Feil Family Brain and Mind Research Institute, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10021, USA; Neuroscience Graduate Program, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10021, USA.
Cell
|April 6, 2024
まとめ
研究者たちは神経変性疾患のグループであるタオパシーを 研究するために 人間の幹細胞モデルを開発しました このモデルは,主要な疾患特性を成功裏に複製し,UFMylationカスケードをtauの伝播のための潜在的な治療標的として特定しました.
科学分野:
- 神経科学
- 幹細胞生物学
- 遺伝学
背景:
- 進行性超核性麻痺 (PSP) とアルツハイマー病 (AD) を含むタオパシーは,不明確なメカニズムを持つ年齢に関連する神経変性疾患である.
- 既存のヒトモデルでは,タオパシーの現象型を完全に再現することができないことが多く,病気の病理学と治療の開発の研究を妨げています.
研究 の 目的:
- タオパシーを研究するために,P301S MAPT変異を含む4R Tauを発現するヒト誘導多能幹細胞 (hiPSC) 派生ニューロンモデルを設計する.
- 種まきによるタウの増殖とタウ病に対する遺伝的変形剤と治療標的を特定する.
主な方法:
- 4RタウとP301S変異のタウを表現するhiPSC由来ニューロンラインの生成.
- 分化ニューロンにおけるタウ線維の挿入によるタウインクルージョンの誘導
- CRISPR干渉 (CRISPRi) スクリーニングは,タウの増殖の遺伝的変異因子を特定するためのものです.
- 患者の脳組織と細胞モデルにおけるUFMylationカスケード変異の分析.
主要な成果:
- エンジニアリングされたニューロンは,タウ症の特徴を反映した,進行的なタウインクルージョン,トランスクリプトミアシグネチャー,オートファージの蓄積,および神経細胞の活動低下を示した.
- VPS29およびUFMylationカスケード遺伝子を含め,Tauの伝播の500以上の遺伝的変形剤が特定されました.
- UFMylationカスケードは,PSPとADの脳で変化し,その抑制は,in vitroとin vivoでTauの伝播を抑制しました.
結論:
- 開発されたhiPSC由来ニューロンモデルは,4Rタオパシーを調査するための堅実なプラットフォームを提供します.
- UFMylationカスケードは,神経変性疾患におけるタウの増殖を抑制するための有望な治療標的を表しています.
