FOXO1は,CAR T細胞におけるメモリプログラミングの主調節体である
Alexander E Doan1, Katherine P Mueller2,3,4, Andy Y Chen5,6,7
1Center for Cancer Cell Therapy, Stanford Cancer Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA.
転写因子FOXO1は記憶を促進し,キメリック抗原受容体 (CAR) T細胞の疲労を防ぐ. 過剰発現したFOXO1は,CAR T細胞の持続性と抗腫瘍活性を高め,がん免疫療法の結果を改善します.
科学分野:
- 免疫学
- 細胞生物学
- ガン 治療
背景:
- 化学抗原受容体 (CAR) T細胞治療は有望だが,T細胞の持続性が低いことから制限されている.
- T細胞記憶プログラムは,CAR T細胞の持続的な機能と臨床的有効性にとって極めて重要です.
- CAR T細胞治療の改善には,T細胞の記憶と疲労を調節する要因を特定することが重要です.
研究 の 目的:
- 人間のCAR T細胞における記憶と疲労を調節するトランスクリプション因子FOXO1の役割を調査する.
- FOXO1の操作により,CAR T細胞の機能,持続性,および抗腫瘍活性が向上するかどうかを決定する.
- CAR T細胞治療と腫瘍浸透性リンパ球におけるFOXO1の臨床的関連性を評価する.
主な方法:
- CAR T細胞における内生的なFOXO1の薬理学的抑制と遺伝子編集.
- CAR T細胞におけるFOXO1の過剰発現
- 遺伝子発現,クロマチンのアクセシビリティ,T細胞現象の分析
- CAR T細胞の持続性と腫瘍制御を評価するインビボ試験.
- FOXO1の活動と臨床結果の相関分析
主要な成果:
- FOXO1の抑制により,記憶遺伝子の発現が低下し,疲労感を引き起こし,抗腫瘍活性が低下した.
- FOXO1の過剰発現はT細胞の記憶遺伝子発現プログラムを促進し,クロマチンのアクセシビリティを高めました.
- FOXO1を過剰発現するCAR T細胞は,慢性的な刺激下で機能,記憶能力,代謝能力を維持した.
- FOXO1の過剰発現は,in vivo CAR T細胞の持続性と腫瘍のコントロールを高めました.
- TCF1の過剰発現は同様の記憶効果をもたらさなかった.
- CAR T細胞またはTIL治療を受けた患者で,FOXO1の活性が好ましい臨床結果と相関していた.
結論:
- FOXO1はヒトのCAR T細胞における記憶と疲労の重要なレギュラーです.
- FOXO1の過剰発現は,CAR T細胞の抗腫瘍活性,持続性,および記憶力を強化する.
- FOXO1は,がん免疫療法における治療性T細胞状態の最適化のための有望なターゲットです.
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