脳内皮のGSDMD活性化が炎症性BBB分解を媒介する

科学分野:

• 神経科学
• 免疫学
• 細胞生物学

背景:

• 血脳障壁 (BBB) は 中枢神経系を保護しますが,その障害は神経疾患に寄与します.
• 感染と炎症の間にBBBの分解のメカニズムはよく理解されていません.

研究 の 目的:

• リポポリサッカリド (LPS) とセプシスに対する反応として,BBB障害の基礎にある分子メカニズムを解明する.
• LPS誘発のBBB分解に関与する重要な細胞参加者と経路を特定する.

主な方法:

• LPS転送経路が欠けているマウスモデルと遺伝子組み換えマウスを利用した.
• 単細胞RNA配列解析,電子顕微鏡,インビトロ細胞培養実験を行いました.
• 脳内皮細胞 (bEC) に標的を定めた遺伝子配送のためのアデノ関連ウイルスシステムを使用した.

主要な成果:

• TLR4誘発のサイトカインではなく,カスパース11によるGSDMDの活性化が,LPSへの反応としてBBBの分解を媒介する.
• GSDMDを発現する脳内皮細胞 (bEC) は,ピロプトーシスによるLPS誘発のBBB破壊に中心的です.
• LPSの転移経路の遺伝的切除により,BBBの分解が防止され,GSDMDの投与だけでBBBが破壊された.

結論:

• bECにおけるGSDMDの活性化は,LPS誘発の炎症性BBB分解の重要なメカニズムである.
• この経路は保存され,グラム陰性細菌の感染もBBBの破壊を引き起こし,GSDMDの中和によって予防できます.
• BBB障害を含む中枢神経系疾患に対する潜在的な治療戦略を提示しています.