化学的に多様な構造を持つマクロサイクリックオリゴアミドの広範な発見

科学分野:

• 薬剤化学
• コンピュータ化学
• 構造生物学

背景:

• 小さなマクロサイクルは強力な自然産物ですが,系統的な生成方法がありません.
• 薬の開発のための多様なマクロサイクルの化学空間を探索することを妨げています.

研究 の 目的:

• 新しいオーダーされたマクロサイクルを体系的に設計するための計算方法を開発する.
• 化学的に合成し,構造的に計算的に設計されたマクロサイクルを検証する.
• 選択的阻害剤として設計されたマクロサイクルの治療的可能性を実証する.

主な方法:

• 様々なアミノ酸の化学構造にわたるオーダーされたマクロサイクルを識別するための計算手法を使用した.
• 42,000以上のモノマー組合せから14,900万のユニークなマクロサイクル構造を予測した.
• 予測された18のマクロサイクルを合成し,X線とNMRスペクトロスコーピーを用いてその構造を確認した.

主要な成果:

• 合成された18のマクロサイクルのうち15は 計算上の設計モデルと密接に一致していました
• 高い構造的忠誠度で計算的に設計されたマクロサイクルを合成する可能性を実証した.
• 設計されたマクロサイクルを使用して,治療的に重要な3つのタンパク質標的のための選択的阻害剤を開発した.

結論:

• 開発された計算方法により,薬のような多様なマクロサイクルを体系的に生成できます.
• このアプローチは,マクロサイクルベースの薬剤設計のためのアクセシブルな化学空間を大幅に拡大します.
• この発見は,構造に基づく薬剤設計を向上させ,治療開発を加速させる見込みです.