ミトコンドリアDNAにおけるMETTL4-媒介のN6メチラデニンの過剰を修正することで,心不全を緩和する

科学分野:

• 心血管生物学
• ミトコンドリア医学
• エピジェネティクス

背景:

• 心筋ミトコンドリア機能障害は,心不全 (HF) の病原性において中心的なものです.
• HFにおけるミトコンドリア機能を標的とする治療法は限られている.
• HFにおけるメチル化のようなミトコンドリアDNA (mtDNA) の表遺伝的変化の役割はよく理解されていません.

研究 の 目的:

• 心不全時の心筋細胞内のミトコンドリアDNAにおけるN6-メチラデニン (6mA) メチレーションの役割を調査する.
• メチルトランスフェラーゼのようなタンパク質4 (METTL4) がmtDNA6mAを調節する機能とHFへの貢献を決定する.

主な方法:

• アンジオテンシンII/フェニルエフリン注入または不血症/再注入による損傷を用いた確立された実験的HFモデル.
• 質量スペクトロメトリーとChIP配列解析により,失敗した心筋細胞におけるmtDNA 6mAの風景を特徴づけた.
• 心筋細胞特異的なMettl4ノックアウトマウスとAAVベクトルを遺伝子操作に使用した.

主要な成果:

• METTL4とmtDNA6mAレベルは,衰弱した成人心筋細胞で上昇し,新生児のような状態と相関していました.
• METTL4はmtDNAプロモーターを標的にし,転写を妨害し,ミトコンドリア機能障害を引き起こしました.
• METTL4の過剰発現はHFのフェノタイプを誘発し,METTL4の消去またはMETTL4の静止はHFを改善し,ミトコンドリア機能を回復した.

結論:

• METTL4によって調節される心筋細胞 mtDNA 6mAは,HFの病原化とミトコンドリア機能障害において極めて重要です.
• 過剰なmtDNA6mAを減らすためにMETTL4をターゲットにすることは,ミトコンドリアに焦点を当てたHF介入のための潜在的な治療アプローチを表しています.