ヒトのトランスファーリン受容体と結合するように再プログラムされたAAVカプシドは,脳全体の遺伝子配送を媒介する

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝子療法
• 分子生物学

背景:

• 中枢神経系 (CNS) への効率的な遺伝子配送は,遺伝的神経疾患の治療に不可欠です.
• アデノ関連ウイルス (AAV) 媒介体は遺伝子治療には有望だが,血脳障壁を越えるのは困難である.
• 血脳障壁の特定の受容体をターゲットにすることで,中枢神経の遺伝子配送を向上させることができます.

研究 の 目的:

• 人間トランスファーリン受容体 (TfR1) を標的とする BI-hTFR1 と呼ばれる新しいアデノ関連ウイルス (AAV) カプシドを設計する.
• BI-hTFR1が血脳障壁を通って中枢神経系に遺伝子を伝達する効率と特異性を評価する.
• 脳の遺伝疾患の治療における BI-hTFR1の治療の可能性を評価する.

主な方法:

• アデノ関連ウイルス (AAV) カプシド (BI-hTFR1) がヒトトランスファーリン受容体 (TfR1) に結合するように設計.
• BI-hTFR1が人間の脳内皮細胞を横断する活性輸送の評価
• AAV9とBI- hTFR1投与後のヒトTFRCノックインマウスと野生型のマウスの中枢神経系におけるレポーター遺伝子発現の比較.
• BI- hTFR1媒介によるGBA1遺伝子の伝達と,脳と脊髄液におけるグルコセレブロシダース活性への影響の評価.

主要な成果:

• エンジニアリングされたBI-hTFR1カプシドは,ヒトの脳内皮細胞を横断する活性輸送を証明した.
• BI- hTFR1は,AAV9と比較してヒトTFRCノックインマウスの中枢神経系におけるレポーター遺伝子発現の40~50倍を達成した.
• BI- hTFR1の強化されたトロピズムは中枢神経に特異的であり,野生型のマウスでは観察されなかった.
• BI- hTFR1を用いたGBA1の投与は,脳と脊髄液におけるグルコセレブロシダースの活性を有意に増加させた.

結論:

• BI- hTFR1は,ヒトのトランスファーリン受容体 (TfR1) を効率的に標的にして,中枢神経の遺伝子配送を向上させる設計されたAAVカプシドです.
• BI- hTFR1は,関連する臨床前モデルにおいて,AAV9と比較して,優位で中枢神経特異的なトロピズムを示しています.
• BI- hTFR1は,脳内の遺伝子発現と酵素活性を改善することで,ゴッシャー病やパーキンソン病などの遺伝疾患の治療の可能性を示しています.